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分子神经生物学期末考试题(附详尽答案)--第1页
1、你认为Aβ学说前景如何?说明理由。(赫荣乔)
从阿洛斯·阿尔茨海默1906年对AD患者脑的实验性报道到Glenner和Masters1984
年关于β淀粉样蛋白的生化分析,1987年对于APP的分离,90年代初期对于APP病源性变
异的认识,“淀粉样蛋白假说”在过去的20年在学术界中已取得了确定的地位。
随着EFOAD有关Aβ产生的基因的正染色体变异(特别是Aβ42)的认识,关于迟发性
AD的风险因子APOE-ε4,这个因子似乎能影响Aβ的聚集和清除(例如从脑中排出)的概
念也建立了起来。有些在各个独立的数据库中已经显现出遗传学联系得基因有着在基因水平
和功能水平做进一步探索的价值。
生物学研究提示另外的几种蛋白可能在AD的产生和清除上也起关键作用,包括那些能
影响β和γ分泌酶活性的蛋白(例如neprilysin、IDE和PLAU),以及那些能够影响Aβ从
脑中排出的蛋白(例如α2MandLRP).
基于各个独立的旨在对新的AD基因定位的基因组筛选研究结果,期待另有一个同APOE
相似的单个AD风险性基因似乎是不合理(WarwickDaw等,2000).大部分余下的基因都
只与AD发病风险有小到中等的关系。它们之间可能存在交互作用,并不是一个单一的风险
因子。这些普通变量在AD的发病因素上的作用较以前预测的小是可能的。
AD的疾病类型是多种多样的,某些迟发性/早发性AD可能会由于一些少见的或现在还
未知的途径引起神经元降解,同那些在EFOAD中发现的情况相似,而同一般的多态性易感的
结果相反。所以不能只依靠AB学说就全部解释。
随着更多更成熟的在基于家族史和病例对照统计分析方法和饱和基因SNPs数目的增多
以及更多的基因数据库的出现将会加强有关基因的分析的进行。第二,更大量的和更确定的
AD病例的收集也会使分析更为方便。最后,能够有效预测和检验编码和非编码SNPs的能力
的不断增强也能对旨在证明DNA变异的疾病相关性的病原结果的研究提供帮助。
临床上预防和治疗AD,达到这一步仍然是相当遥远的事情,从以往艰苦努力获得的大
量数据而成功确定的四个AD基因已经提示我们最有效的预防和治疗AD的方法包括减少Aβ
的产生(特别是Aβ42)和加速其从大脑中的清除和降解。
大量APP或Aβ转基因动物模型的建立,这些AD动物模型均呈现不同程度的AD样病
理变化和认知功能障碍[31]。在AD动物模型中,抑制Aβ产生或促进Aβ清除可减轻AD样
的病理变化和认知障碍[32-33]。多方面的结果支持Aβ积累导致神经元损伤在AD中起重
要作用。
尽管有报道AD患者大脑中Aβ淀粉样斑块量与AD患者认知功能障碍的程度之间无显
著相关性[34-35],但大脑皮层和海马区神经突触的丢失程度[34]和大脑内可溶性Aβ的
水平[36-37]与AD患者认知功能障碍程度显著相关。
突触的功能异常和丢失被广泛认为是AD患者认知功能下降的细胞机制。近年来有多个
蛋白被报道在Aβ引起的突触可塑性障碍中起重要作用,如Tau、Prion和Caspase3蛋白
[67-70],大脑内Aβ积累导致突触障碍可能存在更基本的细胞分子机制,且可能是Aβ积
累引起多种突触障碍的共同机制。
近十几年来,大量实验结果显示神经元内Aβ积累在AD早期发生,并可能在突触损伤,
特别是突触前区的结构功能异常改变、淀粉样斑块形成、神经元死亡中起重要作用。
Selkoe实验室发现,由细胞分
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