细胞增殖及其调控 (3).ppt

*G2/M期cyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化,如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。第24页,共51页，星期六，2024年，5月*M期在分裂中期当MPF活性达到最高时，通过一种未知的途径，激活后期促进因子APC(anaphasepromotingcomplex)，负责将泛素连接在cyclinB上，导致cyclinB被蛋白酶体（proteasome）降解，完成一个细胞周期。第25页,共51页，星期六，2024年，5月*哺乳动物细胞周期中各时相不同cyclin的作用第26页,共51页，星期六，2024年，5月*（四）CDK及其调控CDK即细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin–dependentkinase,CDK)，控制着细胞周期各期之间的顺序转换。CDK是一组相关联的Ser/Thr蛋白激酶。第27页,共51页，星期六，2024年，5月不同类型的CDK/cyclin复合体*包括D1-3，各亚型cyclinD在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效。第28页,共51页，星期六，2024年，5月酵母中细胞周期的进程主要由单一的CDK（P34cdc2/cdc28）所控制。多细胞生物中，细胞周期各期之间的转换需要不同的CDK。第29页,共51页，星期六，2024年，5月*脊椎动物的CDKCDK结合的相应cyclin作用的细胞周期CDK1CDK2?CDK3CDK4CDK5CDK6CDK7CyclinA,BCyclinACyclinD1,D2,D3CyclinE?CyclinD1,D2,D3P35*,CyclinD1,D2,D3CyclinD1CyclinH,P36*G2/M转换；M早期S期G1期G1/S转换G1期G0/G1转换、G1期神经纤维的磷酸化、G1期G0/G1转换活化CDK*P35，P36的结构与细胞周期蛋白无相似性第30页,共51页，星期六，2024年，5月*1．Cyclin的结合是CDK激活的第一步CDK活性的最初调节者是cyclin亚单位。Cyclin与相应的CDK结合后，引起CDK空间构象改变，暴露其催化亚基。各种细胞周期蛋白程序化的合成和降解保证各对应CDK适时的活化，维持细胞周期的正确时序。第31页,共51页，星期六，2024年，5月细胞周期各时相MPF、P34、P56的变化第32页,共51页，星期六，2024年，5月*2．CDK的磷酸化与去磷酸化以P34cdc2(CDK1)为例，如果对P34cdc2磷酸化作用位点不同，则对该酶的活性分别产生正向和负向的控制。完整的P34cdc2-cyclin复合物需要磷酸化才能被激活，驱动细胞进入有丝分裂。第33页,共51页，星期六，2024年，5月第34页,共51页，星期六，2024年，5月*P34cdc2的Thr14和Tyr15的磷酸化引起P34cdc2-cyclin复合物的失活，Weel是催化Tyr15磷酸化的激酶，Myt1是Thr14磷酸化的激酶；催化Thr14及Tyr15脱磷酸化的蛋白磷酸酶为双特异性磷酸酶Cdc25蛋白。第35页,共51页，星期六，2024年，5月*P34cdc2的Thr161的磷酸化是酶的活性所必需的。CDKs活化激酶CAK（CDKsactivitingkinase）应答Thr161的磷酸化，这是另一种蛋白激酶CDK7-CyclinH复合物。当磷酸酶-1将此位点的磷酸水解，P34cdc2又失去激酶活性。第36页,共51页，星期六，2024年，5月*3．CDK抑制剂的作用除了磷酸化／去磷酸化可以调节MPF活性外，另有一类CDK抑制因子（CDCkinaseinhibitor,CKI）可与CDK结合抑制其活性。第37页,共51页，星期六，2024年，5月*（1）Ink4(Inhibitorofcdk4)：如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，专一地与CDK4、CDK6结合，阻止CDK和cyclinD的结合。使细胞周期不能从G1期的调控点进入到下一个时相。第38页,共51页，星期六，2024年，5月*（2）Cip/Kip：包括P21cip1(cyclininhibitionprotein1)、P27kip1(kinaseinhibitionprotein1)、P57kip2等，能与多