普通口服固体制剂溶出度试验关键技术指导原则.docVIP

普通口服固体制剂溶出度实验技术指引原则

一、前言

本指引原则合用于普通口服固体制剂，涉及如下内容：（1）溶出度实验普通规定；（2）依照生物药剂学特性建立溶出度原则办法；（3）溶出曲线比较记录学办法；（4）体内生物等效性实验豁免（即采用体外溶出度实验代替体内生物等效性实验）普通考虑。

本指引原则还针对药物处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度实验确认药物质量和疗效一致性提出了建议。附录对溶出度实验办法学、仪器和操作条件进行了概述。

二、背景

固体制剂口服给药后，药物吸取取决于药物从制剂中溶出或释放、药物在生理条件下溶解以及在胃肠道渗入。由于药物溶出和溶解对吸取具备重要影响，因而，体外溶出度实验有也许预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度实验办法，有下列作用：

1.评价药物批间质量一致性；

2.指引新制剂研发；

3.在药物发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场合变更和生产工艺放大），确认药物质量和疗效一致性。

在药物批准过程中拟定溶出度原则时，应考虑到药物溶解性、渗入性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药物批间质量一致性、变更以及工艺放大先后药物质量一致性。

对于新药申请，应提供核心临床实验和/或生物运用度实验用样品以及其她人体实验用样品体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究基本上制定溶出度原则。无论是新药还是仿制药申请，均应依照可接受临床实验用样品、生物运用度和/或生物等效性实验用样品溶出度成果，制定溶出度原则。

三、生物药剂学分类系统

依照药物溶解性和渗入性，推荐如下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon1995）：

1类：高溶解性–高渗入性药物

2类：低溶解性–高渗入性药物

3类：高溶解性–低渗入性药物

4类：低溶解性–低渗入性药物

上述分类原则可作为制定体外溶出度质量原则根据，也可用于预测能否建立良好体内-体外有关性（IVIVC）。在37±1℃下，测定最高剂量单位药物在250mLpH值介于1.0和8.0之间溶出介质中浓度，当药物最高剂量除以以上介质中药物浓度不大于或等于250mL时，可以为是高溶解性药物。普通状况下，在胃肠道内稳定且吸取限度高于85%或有证据表白其良好渗入性药物，可以为是高渗入性药物。

在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15～20分钟。对于高溶解性-高渗入性（1类）及某些状况下高溶解性-低渗入性（3类）药物制剂，以0.1mol/LHCl为介质，在恰当溶出度实验条件下，15分钟溶出度不不大于85%时，可以为药物制剂生物运用度不受溶出行为限制，即制剂行为与溶液相似。在这种状况下，胃排空速度是药物吸取限速环节。如果药物制剂溶出比胃排空时间慢，建议在各种介质中测定溶出曲线。

对于低溶解性-高渗入性药物（2类），溶出是药物吸取限速环节，有也许建立较好体内外有关性。对于此类制剂，建议在各种介质中测定溶出曲线。

对于高溶解性-低渗入性药物（3类），渗入是药物吸取限速环节，也许不具备好体内外有关性，吸取限度取决于溶出速率与肠转运速率之比。

对于低溶解性-低渗入性药物（4类），制备口服制剂比较困难。

四、溶出度原则建立

建立体外溶出度原则目是保证药物批间质量一致性，并提示也许体内生物运用度问题。对于新药申请，应依照可接受临床实验样品、核心生物运用度实验和/或生物等效性实验用样品溶出数据以及药物研发过程中经验，拟定溶出度原则。如果稳定性研究批次、核心临床实验批次及拟上市样品生物等效，也可依照稳定性研究用样品数据制定溶出度原则。

对于仿制药申请，应依照可接受生物等效性实验用样品溶出数据，拟定溶出度原则。普通仿制药溶出度原则应与参比制剂一致。如果仿制药溶出度与参比制剂存在本质差别，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂溶出度原则。建立了药物溶出度原则后，药物在有效期内均应符合该原则。

普通口服固体制剂可采用下列两种溶出度控制办法：

1.单点检测

可作为常规质量控制办法，合用于迅速溶出高溶解性药物制剂。

2.两点或多点检测

（1）可反映制剂溶出特性。

（2）作为某些类型药物制剂常规质量控制检查（如卡马西平等水溶性差且缓慢溶解药物制剂）。

采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂特点，有助于质量控制。

（一）新化合物制剂溶出度原则建立

考察药物制剂溶出度特性应考虑药物pH-溶解度曲线及pKa，同步，测定药物渗入性或辛醇/水分派系数也许有助于溶出办法选取和建立。应采用核心临床实验和/或生物运用度实验用样品溶出度数据作为制定溶出度原则根据。如果拟上市样品与核心临床实验中所用样品处方存在明显差别，应比较两种处方溶出曲线并进行生物等效性实验。

应在恰当、温和实验条件下进行溶出度实验，例如篮法50～100转/分钟或桨法50～75转/分钟，取样