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聚醚醚酮骨植入器械监管科学研究探讨

（中国器审2024-04-18）

一、前言

当前，医用增材制造研究和应用逐步从金属材料向高分子材料和无机材料领域扩大，以满足多种临床需求。然而，新型原材料和加工工艺引发了产品评价和测试方法方面的新问题，对医疗器械上市前审评提出了新挑战。2019年国家药品监督管理局启动中国药品监管科学行动计划将“增材制造聚醚醚酮骨植入器械”纳入研究，探究医疗器械产品监管的新工具、新标准、新方法。监管科学的本质是在创新性产品研发环节中纳入监管考虑，识别并降低新增风险，以加快产品上市。2022年3月，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布《增材制造聚醚醚酮植入物注册审查指导原则》。本文重点探讨聚醚醚酮骨植入器械生产质量体系“人、机、物、法、环”中需要重点关注内容，从而便于各方深入理解指导原则的制定背景。

二、生产质量体系关注点

良好的生产质量体系是保障植入器械设计研发和生产质量均一性的重要基础。《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》、《增材制造金属植入物理化性能均一性研究指导原则》等技术规范性文件初步探讨了如何建立增材制造医疗器械的生产质量体系。本文是在此基础上，重点围绕聚醚醚酮原材料和成形工艺进行阐述。

（一）聚醚醚酮原材料

聚醚醚酮（Polyetheretherketone，PEEK）材料属于芳香族聚芳醚酮材料中的重要一类，为半结晶热塑性高分子材料。聚芳醚酮由亚苯环通过醚键和酮基连接而成，按分子链中醚键、酮基与苯环连接次序和比例的不同，可形成许多不同的聚合物。聚醚醚酮具有良好的耐化学腐蚀、耐辐射性，其热导性与骨接近。同时，良好的生物相容性、与生理骨接近的弹性模量、放射线透过性，使其成为传统减材制造骨植入医疗器械的首选材料之一，在运动医学、脊柱外科、神经外科、心胸外科、牙科中进行硬组织间或硬-软组织间固定具有广泛的应用，例如椎间融合器、软组织固定锚钉、颅骨固定网板等。

聚醚醚酮的合成路线有亲核取代和亲电取代两种工艺路线。由于亲电取代路线存在产物易支化、催化剂和溶剂用量大且环境不友好等缺点，目前国际上一般采用亲核取代路线：以4,4-二氟二苯甲酮、对苯二酚和碳酸盐为原料，以二苯砜为溶剂，在氮气的保护下，在逐渐升温至接近聚合物熔点的温度（320℃）时缩合得到PEEK树脂。

作为生产所需原材料，需要与其工艺相匹配。目前，增材制造聚醚醚酮原材料一般为粉末或线材，通常均由树脂材料进行进一步制粉或挤出而成。医疗器械生产企业需要与原材料供应商就原材料理化性能达成一致，并体现在供货协议、材质单和材料入厂检验报告中。原材料理化性能体现了材料性能下限和生产质量控制的范围，是保证最终产品性能和质量均一性的重要因素之一。原材料物理和化学性能一般需要考虑表1中项目。除此之外，良好生产质量规范也是确保其性能长期稳定的有力保证。

表1?增材制造聚醚醚酮原材料类型及理化性能要求

（二）成形工艺

传统的聚醚醚酮医疗器械减材制造方式包括注射成形、模压成形、挤出成形等。其中，注射成形多用于大批量生产。利用减材制造生产具有中空或较大曲面结构的产品时，切削量占据材料较大比例，材料浪费严重。增材制造实现复杂零件的低成本快速制造和/或个性化解剖匹配具有显著优势。

目前较为成熟的聚醚醚酮增材制造工艺包括选择性激光烧结（SelectiveLaserSintering,SLS）和熔融沉积成型（FusedDepositionModeling，FDM），又被称为熔丝成型（FusedFilamentModeling，FFM）或熔丝制造（FusedFilamentFabrication，FFF）。两种工艺分别采用前文提到的粉末和线材作为原材料，采用不同的能量源进行熔化后逐层堆积（见表2）。不同打印工艺参数组合将直接影响成型效果。这些工艺参数既是产品研制需要重点解决的关键点，也会直接反映在终产品性能表现上，应在上市前监管中予以重点关注。需要注意的是，性能指标应与预期用途相匹配，而非以单一“高指标”为目标。例如在承力部位需要刚度较大的材料，而在非承力但高频疲劳部位需要韧性较大的材料。

表2常用增材制造聚醚醚酮生产工艺

1.温度控制

作为半结晶热塑性高分子材料，聚醚醚酮的理化和力学性能受其结晶程度影响，而结晶度则由材料制备过程中受热条件（预热、升温、保温、冷却）所决定。在赵峰等人研究中对FDM中喷嘴温度、底板温度和成型室温度作为3个影响因子进行三因素五水平正交试验，结果显示对拉伸性能而言，影响因素由高到低分别为底板温度、喷嘴温度和成型室温度，前两项对结果有显著性影响[1]。而在SLS工艺中，可能存在高温铺粉、预热不受控、表面