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系统性红斑狼疮动物模型及其发病机制研究进展
吴岚;蔡同凯;张立超;姜远英;曹永兵
【摘要】系统性红斑狼疮模型主要分为自发性和诱导性模型,通过查阅文献探究近
年来国内外学者对自发性和诱导性红斑狼疮模型的研究,并阐明不同类型系统性红
斑狼疮模型的主要特征,针对其各自优势与不足筛选更稳定、更适合自身免疫的红
斑狼疮小鼠模型,为后期红斑狼疮治疗药物的研究和筛选提供合适的动物模型,有助
于抗系统性红斑狼疮新药的研发.
【期刊名称】《药学实践杂志》
【年(卷),期】2018(036)006
【总页数】4页(P481-483,492)
【关键词】系统性红斑狼疮;小鼠;动物模型
【作者】吴岚;蔡同凯;张立超;姜远英;曹永兵
【作者单位】第二军医大学药学院新药研究中心,上海200433;第二军医大学药学
院新药研究中心,上海200433;上海市中医医院药剂科,上海200071;第二军医大学
药学院新药研究中心,上海200433;第二军医大学药学院新药研究中心,上海
200433;上海市中西医结合医院中西医结合脉管病研究所,上海200082
【正文语种】中文
【中图分类】R96
系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病,多见于育龄女性,其病因尚
不十分明确,推测可能与遗传因素和环境因素共同作用所引起的机体免疫功能紊乱
有关[1]。其病程反复,涉及到全身各个系统,最易受累是肾脏,患者血清中产生
多种自身抗体,主要以抗核抗体(antinuclearantibody,ANA)、双链脱氧核糖核
酸(double-strandeddeoxyribonucleicacid,dsDNA)、单链脱氧核糖核酸
(single-strandedDNA,ssDNA)抗体为代表。研究表明狼疮性肾炎是导致SLE患
者肾衰和死亡的主要因素[2]。由于基因、激素、环境等综合因素,可诱导产生抗
原累积、免疫过度活化、细胞因子异常、自身抗体产生、靶器官损伤,最终导致炎
症反应,但此过程均与免疫细胞相关,所以免疫细胞异常可作为研究热点。T淋巴
细胞异常可作为自身免疫疾病的重要因素,早期研究表明SLE发病机制中,辅助
性T细胞(Th)功能失调是导致SLE的主要因素,且Th2细胞亢进可导致B细胞高
度活化,进而产生大量自身抗体。Th1主要分泌细胞因子,介导细胞免疫迟发型
变态反应,Th2主要介导体液免疫,辅助体细胞分化并产生抗体。由于刺激免疫
系统可持续产生大量的自身抗体,形成高水平的免疫复合物,沉积于肾、关节、皮
肤,使血管通透性改变,并从而渗出至组织间隙,引发多种组织、器官的损伤
[3,5]。SLE的发病进程中有很多免疫细胞因子参与,如白细胞介素6(IL-6)、白细
胞介素10(IL-10)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)等。目前,通常用皮质类固
醇和免疫抑制药物对SLE患者进行长期监控治疗,通过降低T、B淋巴细胞功能,
减少特异性自体抗体生成,抑制细胞因子产生等,进而控制自身免疫和免疫抑制。
在SLE模型小鼠中可观察到很多免疫异常及病理变化,因此建立红斑狼疮模型有
利于探究SLE的病因、发病机制及开发治疗SLE的新方法。目前国内外研究的
SLE模型主要分为两种,即自发型、诱导型小鼠红斑狼疮模型。自发型小鼠模型具
有良好的遗传背景及遗传稳定性,在探究遗传因素对SLE的影响中意义重大;人
工诱导型小鼠实验周期短,大部分小鼠在诱发SLE后5个月左右死亡。
本文针对自发型小鼠模型和人工诱导型小鼠模型,对其造模方法、发病时间及发病
机制探究其优势与不足,综合筛选所需的SLE模型,以期为研究者寻找特定的发
病机制,研究开发更有潜力的治疗SLE的药物,选择合适的模型奠定基础。
1自发性小鼠SLE模型
1.1杂交获得SLE模型
1963年Helyer在NZB鼠与NZW鼠的杂交一代中发现可自发地出现与人类狼疮
性肾炎相似的改变[6],其亲代任一方均不发生病变;此模型小鼠4~5月龄左右发
病,5~6月龄会出现明显的肾小球肾炎症状,10~12月龄则发展为严重狼疮,
常出现肾衰竭乃至死亡[7];此类模型小鼠发病症状与人类相似,因此,该小鼠为
SLE的经典模型。1976年Murphy和Roths相继培育出了新的MRL和BXSB鼠
SLE模型,进一步促进了对SLE模型的研究[8];BXSB鼠为C57BL6/J雌性鼠与
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