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2000年中国科学院院刊第4期

药物分子设计的发展

陈凯先罗小民蒋华良

(上海药物研究所上海200031)

摘要简要回顾了药物分子设计的发展,重点评述了间接药物设计方法和直接药物

设计方法,并列举了若干药物分子设计的成功例子,最后提出了该领域在21世纪的

发展前景。

关键词药物分子设计,发展,展望

新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作,迫切需要应用新的理论方法

和技术加以改进。药物分子设计就是在这种社会需求的强大推动下逐步发展起来的。

药物分子设计作为一个独立和明确的研究领域,始于20世纪60年代,迄今已有40年。

值此世纪交替之际,谨就药物分子设计的发展,作一简单的回顾和展望。

很久以前,药物分子设计就已成为人们的美好梦想。但是,直到物理学、化学、计算机科学

和现代生物学有了充分的发展之后,药物分子设计才具有现实的可能性。

1药物分子设计的发展

1894年,EmilFischer提出了药物作用的“锁钥原理”,即药物作用于体内特定部位,有如钥

匙与锁的关系。这一思想虽然过于简单粗糙,但是其基本思路至今仍然富有活力和价值。

从20世纪60年代以来,经过40年的不断探索和努力,现代药物设计的策略和方法已经

大为丰富,基本可以分成两大类:间接药物设计和直接药物设计。

1.1间接药物设计

()

这类方法是从一组小分子例如几十个化合物的结构和生物活性数据出发,研究其结构

()

活性关系的规律,在此基础上预测新化合物的生物活性药效和进行高活性分子的结构设计。

()

在药物设计研究的早期60—80年代,人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解,只能从

药物小分子化合物的结构和活性出发,去归纳和认识药物分子的构效关系,因此,间接药物设

计成为这一时期药物设计研究的主要方法。

()

定量构效关系QuantitativeStructure-ActivityRelationship,QSAR是一种重要的间接药物

设计方法。最早的QSAR方法由Hansch于1962年提出。它对一组小分子化合物的理化参数

中国科学院院士,上海药物研究所所长

收稿日期:2000年6月20日

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中国科学院院刊2000年

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和生物活性数据进行线性回归,拟合各项系数,得到反映化合物构效关系的方程,可用于预测

新化合物的生物活性,设计具有更高活性的药物分子。稍后出现的此类方法还有FreeWilson

()

分析方法1964等。

Hansch和FreeWilson模型,都没有考虑化合物的空间结构,因此被称为2D-QSAR方法。

从70年代末期至90年代前半期,各种在化合物三维结构基础上进行QSAR研究的方法,即3D

-QSAR方法逐步发展起来,较重要的方法有:DistanceGeometry(G.M.Crippen,1979)方法、

()()

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