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钙结合蛋白S100A12在类风湿关节炎发病及诊疗
中的作用
类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)属于自身免疫性疾病,可
侵犯机体多个关节和多个系统,其病因及发病机制至今尚未十分清楚。钙
结合蛋白S100A12(钙粒蛋白C)作为S100蛋白家族成员之一,能与多
种离子结合,发挥促炎、调节免疫、参与信号传导等多种功能,多种炎症
情况下表达升高,能与晚期糖基化终末产物受体(thereceptorfor
advancedglycationendproducts,RAGE)结合,调节炎性细胞的活动与
功能等,增强炎症反应。近年研究显示,S100A12在RA患者的血清和关
节滑液中表达增加,与RA病理过程、并发症、诊断、治疗都密切相关。
1S100A12结构
S100A12主要由中性粒细胞以及单核/巨噬细胞表达,多位于粒细胞
胞质中,与钙作用后可转移到膜和细胞骨架。它的基因位于人类染色体
1q21,介于S100A8和S100A9之间,全长1895bp,
相对分子质量为10575,由92个氨基酸组成。每个亚基均包含2个
EF手型结构,其末端序列较短。EF手型结构由对Ca2+具有高亲和力和选
择性的螺旋-环-螺旋配基所组成,两侧为疏水区,中央为绞链区。N端
EF手型结构呈环状,由14个
氨基酸组成,与Ca2+亲和力较低;C端EF手型结构由12个氨基酸组
成,与Ca2+亲和力较高。S100A12具有低钙(二聚体)和高钙(六聚
体)2种形式,可与Cu2+、Ca2+和Zn2+结合成复合物。当与Zn2+结合
成复合物,其明显区别于钙载和载脂S100A12结构形式,比较显示,还
能增强对Ca2+和RAGE的亲和力,此种结构有助于观察S100A12从二聚
体到六聚体转变过程中钙锌的相互作用[3-4];另外,钙锌浓度调节无
Ca2+-S100A12二聚体和单体的结构动力学表现,且Zn2+在二聚化中起
决定性作用。当钙锌浓度改变,会导致S100A12寡聚改变;当与细胞外靶
标物质作用,S100A12也需钙锌的存在,但同时S100A12又在锌代谢和
细胞信号内钙锌间起桥梁作用。微环境的变化能改变S100A12结构,有
研究发现,不同微环境中的转铁蛋白与翻译后修饰也能显著影响S100A12
结构与功能。
2S100A12功能
在细胞作用方面,胞内S100A12作为反平行同型二聚体存在,以
Ca2+依赖方式同目标蛋白一起调节细胞功能;胞外S100A12则主要作为同
型二聚体和六聚体存在,发挥类似细胞因子样作用,这既是固有免疫反应
的一部分,也与一定的自身免疫反应相联系。S100A12虽可作为肥大细胞
与单核细胞的化学诱导剂,激活肥大细胞并诱导产生细胞因子,但对单核
细胞和巨噬细胞却无此作用。而当增加疏水环境中的螺旋结构,通过G
蛋白偶联机制促进受体相互作用,铰链区S100A12(38-53)能增强急性
炎症反应,导致水肿、白细胞和肥大细胞募集。在受体作用方面,RAGE
上羧化的N多糖可增强结合力、促进受体聚集以及继发寡聚S100A12连
接的信号事件。S100A12作为RAGE配体可结合羧酸盐多聚糖,因羧酸盐
多聚糖而富集的RAGE亚群,比总RAGE更具结合S100A12的潜在能力,
当在哺乳动物细胞中表达,复合聚糖修改的RAGE主要是在第一个糖基化
位点(N25IT)保留与S100A12结合,但糖基化的RAGE和RAGE上结合
S100A12最大位点需依赖细胞类型。当Ca2+结合在Ca2+-S100A12上,
产生两种系统性疏水表面,允许S100A12结合RAGE的C型免疫球蛋白
区,载脂S100A12以低亲和力用不同表面去结合可溶性RAGE
(sRAGE)。另外,放射性氟-18标记的S100A12体内外实验显示,
除了RAGE,清道夫受体也促进炎症反应S100A12的分布、组织关联以及
清除。通过与受体作用,S100A12调节炎症过程,参与炎症损伤,因缺乏
半胱氨酸和甲硫氨酸,其促炎作用在有氧化环境中稳定存在。S100A12不
会刺激人外周血单核细胞(peripheralbloodmononuclearcells,
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