第09章手性药物的拆分技术.pdfVIP

第九章手性药物的拆分技术

1、手性：手性是三维物体的基本属性，化合物分子的三维结构通常亦称为构型如果一个物

体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。在此情况下，这两种可能的物质形态被

称为对映体。

2、手性化合物或光学活性化合物的命名

D/L：表示分子的构型，根据与参考化合物D-或L-甘油醛的构型的实验化学关联而

确定，常用于氨基酸和糖类的命名，但最好还是使用R和S表示。

d/l：右旋或左旋，按照实验测定的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转而定。

注意：无论是D,L还是R,S标记方法，都不能通过其标记的构型来判断旋光方向。因为

旋光方向是化合物的固有性质，而对化合物的构型标记只是人为的规定。

3、对映体过量(e.e.)：在两个对映体的混合物中，一个对映体E1过量的百分数：

即e.e.=[(R－S)/(R＋S)]×100%

4、非对映体过量(d.e.)，通常用来表征两个以上手性中心时的光学纯度：

即d.e=[(RR－RS)/(RR﹢RS})×100%

5、对映选择性：一个化学反应产生一种对映体多于相对对映体的程度。

6、外消旋化合物：以外消旋体或两种对映体各占50%的混合物存在，也表示为dl（一般不

鼓励使用）或（±）（比较通用），外消旋物也称为外消旋体。

7、内消旋化合物：分子内具有2个或多个非对称中心但是又有对称因素（如对称平面），二

不能以对映体存在，而且无旋光性的化合物。

8、外消旋化：一种对映体转化为两个对映体的等量混合物。

9、手性药物(ChiralDrugs)是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的性

化合物组成的药物，其中只含单一有效对映体或者以有效对映体为主。

10、手性药物与生物活性的关系

（1）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或者活性很弱；如氧氟沙星，左旋体

（2）两个异构体具有完全相反的药理作用；

（3）一个对映体有毒或者有严重的毒副作用；

（4）一种药理作用立体选择性很高，另一种药理作用则无立体选择性或立体选择性很低；

（5）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。

11、按照分子间的亲和力差异，外消旋体可以分为三类：

（1）外消旋化合物：相反的对映体之间同种类分子之间，相反的对映体即将在晶体晶胞

中配对，从而形成外消旋化合物。

（2）外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成（＋）

-或（－）-对映体的晶体。

（3）外消旋固体溶液:当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差别

不大时，其分子排列是混乱的。

12、手性药物的拆分方法

可分为四种：结晶拆分法、动力学拆分法、酶拆分法和色谱拆分法；结晶拆分法分为

直接拆分法和化学拆分法，直接拆分法包括自发结晶法、优先结晶法和逆向结晶法。

（1）直接结晶法拆分外消旋混合物——优先结晶法。

在外消旋体混合物过饱和溶液中加入其中一种（+）-或（-）-纯的对映体结晶作为晶

种，则晶体成长并优先析出同种对映体的结晶，然后迅速过滤得到该对映体；接着再往

滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体（-）或（+）达到过饱和，

一经冷却，该单一对映体便结晶析出。如此反复，便可连续拆分交叉获得（+）-或（-）

-对映体。

优点：不需要光学拆分剂，原料消耗少，成本低，操作简单，所需设备少，生产周期短，母液可以多

次套用，损失少，收率高，适用于大量生产。

缺点：拆分条件（如浓度、温度等）控制较难，所得光学异构体的光学纯度不太高；消旋体的溶解度

一定要大于任一单旋体的溶解度。

（2）化学拆分法——形成非对映体的结晶拆分法

①方法：利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即拆分剂）作用，生成两种

非对映异构盐，利用两种非对映异构盐的溶解度差异将它们分离，再脱去拆分剂，得

到不同的光学异构体。dlA+dBdAdB+lAdB或者dlB+dAdBdA+lBdA

②拆分剂及选择拆分剂的原则：

1）必须与消旋体容易形成非对映异构盐，且容易去除。

2）在普遍性溶剂中，形成的的两种非对映异构盐的溶解度差别必须显著。至少二者

之一必须能形成良好的晶体。

3）拆分剂的来源要方便，价格要低，解析后回收