缬沙坦的手性拆分和稳定性的结晶工艺研究.pdfVIP

摘要

手性药物的光学纯度和稳定性是其产品质量的重要指标。在众多手性拆分的方法中，

结晶法因其操作简便，经济，一直是人们关注和研究的热点。本文以抗高血压药物缬沙

坦为例，研究了利用优先结晶拆分高共熔点组成的外消旋化合物缬沙坦的过程，并利用

诱导结晶工艺改善了其药物的稳定性。具体内容如下：

利用质量法分别测量了不同对映体含量的缬沙坦在乙酸乙酯和混合溶剂（乙酸乙酯：

乙醇=99%:1%，m:m）中的溶解度，根据得到的溶解度数据分别绘制了缬沙坦在两种溶

剂体系中的溶解度三元相图。对比两种溶剂体系中的三元相图，判断外消旋体缬沙坦属

于外消旋化合物，且其共熔点组成为S:R(R:S)=90%:10%。此外，测量了91%(S)-V（表

示对映体(S)-缬沙坦的摩尔含量为91%）在两种溶剂体系中的溶解度和介稳区，用于设

计和实施优先结晶工艺。

根据三元相图确定了待优化纯度为91%(S)-V的初始浓度，并成功在两个溶剂体系

中分别实施优先结晶，得到了光学纯度大于99%的产品。对比两个体系中的实验结果，

在混合溶剂中收率更高，且操作区域更大，更易实现优先结晶，确定混合溶剂为该药物

优先结晶的较适宜溶剂体系，说明溶剂的选择对药物的手性拆分影响重大。此外，根据

三元相图理论，提出一种用于快速拆分外消旋化合物的结晶优化方法。

在1L反应釜中研究了自发结晶，诱导结晶，反溶剂结晶和造粒工艺对药物缬沙坦

原料药稳定性的影响，然后在5L反应釜中放大诱导结晶工艺研究其制剂适应性。即将

缬沙坦原料药按照配方做成胶囊剂型，做三个月加速稳定性试验研究其化学稳定性。同

时将缬沙坦原料药按照配方做成分散片剂型，研究其崩解速率。最终确定诱导结晶工艺

生产的缬沙坦原料药适用于胶囊剂型和分散片剂型的制作。

研究了几种过程分析技术在结晶过程中的应用。在本文的结晶研究中，将在线红外，

浊度计和在线二维成像应用于结晶过程的研究，并取得了良好的成果，说明了过程分析

技术对结晶过程的重要性，应该大力发展其在结晶过程中的应用。

关键词：缬沙坦；手性拆分；三元相图；外消旋化合物；优先结晶；稳定性

I

Abstract

Theopticalpurityofchiraldrugisoneoftheimportantproductqualities.Amongthe

crystallizationtoimprovethestabilityofvalsartan.Thedetailsareasfollows:

(ethylacetate:ethanol=99%:1%,m:m)wasmeasuredbygravimetricmethod.Andtheternary

intwosolventsystemsweremeasuredforthepreferentialcrystallization.

theternaryphasediagrams,andproductwithopticalpurityabove99%wasgainedby

preferentialcrystallizationfromthetwosolventsystems,respectively.Themixedsolvent

systemwasdeterminedtobethebettersolventsystemofvalsartantoperformpreferential

importanteffectontheenantioseparationofchiraldrugs.Andanapproachforrapid

obtainopticallypureenantiomerproductswaspresented.

Theeffectofspontaneouscrystallization,seedingcrystallization,anti-solvent

waspreparedtocapsuleanddispersibletablettotestitschemicalstabilitybyaccelerated

wastestedtobethesuitabl