细胞凋亡与衰老.ppt

2．线粒体与细胞凋亡细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放，作为凋亡诱导因子，细胞色素c能与Apaf-1、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡复合体（apoptosome），然后召集并激活caspase-3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。第21页,共33页，星期六，2024年，5月细胞自噬-细胞中寿命较长蛋白的降解方式由溶酶体进行降解细胞中出现双层膜包被的自噬泡-自噬小体细胞可通过自噬自我销毁分子机制了解较少,明确的有PI3K第22页,共33页，星期六，2024年，5月细胞衰老

(cellularaging或cellsenescence)●Hayflick界限(HayflickLimitation）●细胞在体内条件下的衰老●衰老细胞结构的变化●细胞衰老的分子机理第23页,共33页，星期六，2024年，5月复制性衰老（replicativesenescence）细胞的增殖次数是有限的，称“Hayflick”界限。如人胚成纤维细胞可培养60-70代。DNA每复制一次端粒就缩短一段，到一定程度时，则激活DNA损伤检验，细胞凋亡。人的成纤维细胞端粒每年缩短14-18bp。端粒酶可修复端粒，此酶仅在干细胞中表达。第24页,共33页，星期六，2024年，5月细胞在体内条件下的衰老●在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生●正常情况下终生保持分裂的细胞，其分裂能力是否随着有机体年龄的增高而下降？它们会不会衰老？◆衰老动物体内，细胞分裂速度显著减慢，其原因主要是G1期明显延长◆衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和衰老◆骨髓干细胞移植实验说明随着年龄的增加，干细胞增殖速度也趋缓慢第25页,共33页，星期六，2024年，5月衰老细胞结构的变化●细胞核的变化●内质网的变化:衰老动物内质网成分弥散性地分散于核周胞质中，粗面内质网的总量似乎是减少了●线粒体的变化 ◆通常，细胞中线粒体的数量随龄减少，而其体积则随龄增大●致密体的生成第26页,共33页，星期六，2024年，5月衰老细胞结构的变化●膜系统的变化◆衰老的细胞，其膜流动性降低、韧性减小◆衰老细胞间间隙连接及膜内颗粒的分布也发生变化第27页,共33页，星期六，2024年，5月核增大、染色深、核内有包含物染色质凝聚、固缩、碎裂、溶解质膜粘度增加、流动性降低细胞质色素积聚、空泡形成线粒体数目减少、体积增大、mtDNA突变或丢失高尔基体碎裂尼氏体消失包含物糖原减少、脂肪积聚核膜内陷衰老细胞的形态变化第28页,共33页，星期六，2024年，5月分子水平的变化1.?DNA：复制与转录受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。2.?RNA：含量减少。3.?蛋白质：合成下降，发生修饰、交联。4.?酶分子：物理与化学特征改变，酶失活。5.?脂类：不饱和脂肪酸被氧化。第29页,共33页，星期六，2024年，5月细胞衰老的分子机理1.代谢废物积累：如：脂褐质，老年性痴呆（AD）脑细胞内的β-淀粉样蛋白。2.线粒体DNA突变：线粒体自由基浓度高，mtDNA是裸露分子，容易发生突变。脑、心、骨骼肌的氧负荷最大，组织最易衰老。caloricrestriction能延长大鼠寿命50%-70%。第30页,共33页，星期六，2024年，5月●氧化性损伤学说:该理论认为，代谢过程中产生的活性氧基团或分子（reactiveoxygenspecies，ROS）引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。ROS主要有三种类型：◆O2-，即超氧自由基；◆OH-，即羟自由基；◆H2O2。它们的高度活性引发脂类、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤，从而导致细胞结构的损伤乃至破坏。清除ROS，就可以延长寿命。●端粒与衰老:第31页,共33页，星期六，2024年，5月自由基可引起DNA、蛋白质、脂类氧化、变性和交联，实验表明DNA中OH8dG随着年龄而增加。正常细胞内存在清除自由基的防御系统。酶系统：SOD、CAT、GSH-PX。非酶系统：维生素E、醌类电子受体Orr和Sohal（1994），将SOD基因导入果蝇，其寿命比野生型延长1/3。第32页,共33页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第33页,共33页，星期六，2024年，5月***关于细胞凋亡与衰老概念：细胞凋亡是一个主动的