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化学制药工艺学——萘普生的生产工艺研究

化学制药工艺学论文

萘普生的生产工艺研究

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专业年级：2008级药学

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化学制药工艺学——萘普生的生产工艺研究

概述

萘普生（Naproxen,1-1）,化学名为（+）–6–甲氧基–α–甲基–2–萘乙酸[(+)–

6–methoxy–α–methyl–2–naphthaleneaceticacid]。

（1-1）

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，无味。熔点153-158℃。在甲醇、乙醇或

氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶。在日光照射下颜色变深。本品为S构型，加氯仿溶

解并定量稀释制成每毫升中含10mg本品的溶液，比旋度[α]20为+63.0-+68.5°。加甲醇制成每毫

D

升中含30ug本品的溶液，在262nm、271nm与331nm的波长处有最大吸收。

萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可

稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。口服吸收迅速而完全，1次给药后2～

4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％自尿中以

原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、

肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小

时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因

贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获

满意效果。可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。本晶

与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速本晶的排出。

研究进展

20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬（Ibuprofen1-2）通入市场，标志着此类药

物的研究进入了一个新时代。芳基丙酸类药物因作用强、毒副作用小，在非甾体消炎镇痛药中，研究进展

很快，品种层出不穷。先后开发了萘普生（1-1）、酮基布洛芬（Ketoprofen，1-3）、氟比洛芬（Flurbiprofen，

1-4）、洛索洛芬（Loxoprofen，1-5）、扎托洛芬（Zaltoprofen，1-6）等。目前，世界上该类药物已上

市品种有30多个。

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化学制药工艺学——萘普生的生产工艺研究

萘普生由美国Syntex公司开发，1968年获美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在

美国上市。目前已在全世界广泛使用。1994年被美国FDA批准进了深入的研究，并被列入国家“八五”攻

关项目，生产技术水平有了较大提高。目前有十多入非处方药行列（商品名，Aleve），从而与阿司匹林、

扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。

我国于1980年开始生产萘普生。多年来，我国科技工作者对萘普生工艺做了深入的研究，并列入国

家“八五”公关项目，生产技术水平有了较大提高，截至目前有十多家药厂从事的生产，产品不仅能满足

国内市场，并且可以出口。

合成路线及选择

萘普生（1-1）的化学结构较简单，它的基本骨架为萘环，6位上是甲氧基，2位上是α–甲基乙酸。

其中6位甲氧基可由2-萘酚甲基化方便地引入，因此，如何在2位引入α–甲基乙酸是合成萘普生的关

键。此外，萘普生分子中2位α–甲基乙酸中含不对称碳原子，因而其有2个光学异构体，萘普生为S–

异构体（d–型），其药效为R–异构体的35倍。因而，萘普生（1-1）的合成还必须要考虑立体构型

的问题。在合成路线上可分两类，即先合成()–萘普生（1-7），再进