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药物化学案例参考答案

案例-1

药物研究的重大失误“反应停”事件

沙利度胺于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效

明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲、北美洲、拉丁美洲的17个国家。

1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，

甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，形状酷似“海豹”，部分

新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。“海豹肢畸形”患

儿在日本约有1000名，原西德大约有8000名，全世界超过1万人。

“海豹肢畸形”是什么原因导致的？

“海豹胎畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起的。

当时使用的药物是消旋化合物，造成畸胎的原因出自代谢转化产物。S-

（-）-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后

者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而

干扰胎儿的发育，造成畸胎，而R-（+）-异构体不易与代谢水解的酶

结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。两个对映体都有镇静

作用，若当初生产该药物时将旋光异构体分开，去除S-（-）-异构体，

单用R-（+）-异构体治疗孕吐，就可以避免产生畸胎的惨祸。

该悲剧使人们从中吸取了哪些深刻的教训？

“反应停”事件是一次惨痛的教训，它以高昂的代价促成了著名的“赫

尔辛基宣言”——这一国际医学界的基本道德标准的诞生。同时，促使

各国政府在制定药事管理条例时规定，在上市前必须进行特殊药理实验

（致癌、致畸、致突变）项目，也促进了手性药物及手性药理学的发展。

案例-2

奥沙西泮的鉴别

根据2005版《中国药典》，奥沙西泮的鉴别：取本品约10mg，加盐酸

溶液15ml，缓缓煮沸，置冰水中冷却，加亚硝酸钠试液4ml，用水稀

释成20ml，再置冰浴中，10min后，滴加碱性β-萘酚试液，即产生

橙红色沉淀，放置颜色渐渐变暗。

此试验能否鉴别地西泮和奥沙西泮，为什么？

可以。地西泮和奥沙西泮化学结构的区别是前者在1位氮原子上有甲

基，后者在1位氮原子上没有甲基。地西泮在酸中水解后生成的2-甲

氨基-5-氯-二苯甲酮没有芳伯氨基，因此不能进行重氮化偶合反应。而

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奥沙西泮在酸中水解后生成的2-氨基-5-氯-二苯甲酮可进行重氮化偶

合反应，以此可鉴别地西泮和奥沙西泮。

请用反应式表示奥沙西泮的鉴别反应。

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HO

N

NH

2

H

HClO

N

ClCl

NNClOH

NaNO2O

Cl

HO

NN

O

Cl

案例-3

苯巴比妥与苯妥英钠

1912年，苯巴比妥作为催眠药物在临床应用不久，就被发现是良好的

抗癫痫药物。1938年，人们发现苯巴比妥的缩环类似物苯妥英具有更

好的抗癫痫作用，至今成为治疗癫痫大发作的主要药物。苯巴比妥缩环

的另一个类似物乙琥胺也具有较好的抗癫痫作用，特别是对癫痫小发作

具有较好的疗效。