依诺肝素钠药学研究资料基本要求.pdf

发布日期

栏目化药药物评价综合评价

标题依诺肝素钠药学研究资料基本要求

作者余立、赵慧玲、陆益红、张震、黄晓龙

部门审评四部

正文内容

依诺肝素钠（EnoxaparinSodium）为低分子肝素类（lowmolecular

weightheparin，简称LMWH）品种之一，EP、BP、USP等均已收载，我

国也已有依诺肝素钠注射液进口，执行进口药注册标准（J，规格

20mg/0.2ml、40mg/0.4、60mg/0.6ml、80mg/0.8ml、100mg/1.0ml）。

因依诺肝素钠生产的起始原料肝素钠为生物提取的大分子多组分生化

[1]

药，所以药学研究申报资料除应符合《化学药品注册分类及申报资料要求》

[2]

外，还应参考《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》，结合该品种的

特点重点注意以下方面。

一．制备工艺

[3]

欧洲药典（EP）7.0版对依诺肝素钠制备方法简要描述为：依诺肝素钠

是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚

[4]

而获得。专利US005389618A即采用这种碱解聚的β-消除法，其基本步骤

为：以猪粘膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯的制备、对肝

素苄酯进行碱解聚、以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺

肝素钠成品。

由于依诺肝素钠的结构与组成比较复杂，在结构确证与质量标准控制上

存在一定的不确定性，所以起始原料和生产过程的研究与控制就尤为重要。

除按一般的化学药要求提供工艺研究资料外，还需要重点提供以下信息：

1．起始原料的来源和质量

起始原料应来源于猪肠粘膜，并在相关内控标准中予以明确。

1）使用已获批准上市的肝素钠作为起始原料

应提供肝素钠原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告、原料

药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》

认证证书、销售发票、供货协议等复印件，以及有关病毒灭活方法及其选择

依据、病毒灭活验证资料、申报单位对肝素钠的供应商进行审计的资料。

肝素钠原料药的杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和《中国药典》

[5]

2010年版二部肝素钠的质量要求外，还应按照国家局国食药监办[2008]142

[6]

号文《关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知》中的要求，采用

经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供

测定结果。另外，专利US005389618A提示：当肝素中含有过多高分子杂质，

如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程

造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量应

低于2.0%。

2）直接从动物组织分离提取肝素钠

除应按以上要求提供肝素钠的资料外，还应严格按照《多组分生化药注

射剂技术审评基本要求》，从动物源头开始，严格进行全过程的研究和控制，

以保证最终产品的质量。

2．工艺过程研究和验