大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法.pdf

一、大容量注射剂的剂型特点

和其他无菌制剂相比,大容量注射剂的特点在于体积大,导致:

(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重;

(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高;

(3)厂房面积大且高,维持厂房洁净度的难度大、成本高;

(4)生产设备体积大且固定,需要在线清洁和消毒灭菌;

(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存,连接复杂,发生污染和交叉污染的风险

大;

(6)大规模地处理物料和包装材料,生产周期较长,发生微生物污染并在生产过

程中繁殖的概率增加。

GMP的不少基本要求,以及对无菌制剂的特殊要求,对本剂型而言需要特殊关

注并从严掌握。

二、生产工艺流程

大容量注射剂的生产工艺流程图(略)

(一)原料称重

在D级区进行。应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。称

量器具的量程应合用。同一批产品使用的多种原料应集中存放。

应由中间控制人员对称好的物料及分量进行双重复核。技术先进的企业已采

用计算机化的自动物料识别一分量控制系统代替人工复核。

(二)配制

1.浓配和稀配

我国大部份企业采用浓配一稀配两步。通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中,

以吸附份子量较大的杂质,如细菌内毒素。但该工艺有明显的缺点:

①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去;

②容易污染洁净区和空调净化系统。

从风险一利益角度,更合理的配制工艺是一步配制。

2.一步配制法

目前工业发达国家已普遍取销了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺,而采

用不加活性炭的一步配制工艺。一步配制法避免了传统工艺的风险。采用一步配制

法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺,如粗品溶解后加

活性炭处理后结晶,使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。原料生产企业还应采

取防止微生物污染的措施,能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原

料。

配制投料过程中应通过采集核对物料标签等措施进行投料复核,保证原辅料按

要求加入。

(三)过滤

大容量注射剂通常采用孔径为O.22微米的弹筒式终端过滤器,并配合使用适

当的预过滤器,截留溶液中的微粒和微生物。

应在使用先后对终端过滤器进行完整性试验,如发泡点试验,以确保过滤效

果。也有采用两个串联的0.22微米终端过滤器以进一步降低使用过程中过滤器破

损的风险。

(四)灌封

1.洗瓶和洗塞

洗瓶通常采用粗洗一精洗工艺。粗洗常用毛刷刷洗或者超声波清洗,以去除瓶

内外壁的各种污染物。精洗多采用多道注射用水喷射淋洗,以彻底去除污染物。

应对精洗后的输液瓶进行可见异物检查。

丁基胶塞使用前应由洗塞机进行清洗,必要时加入一定量的甲基硅油进行硅

化。硅化的目的是防止胶塞粘连,并有利于胶塞在自动压塞机轨道上的运动。但硅

化后的胶塞可能向药液释放微量硅

油,并吸附在玻璃瓶壁上造成挂壁现象,虽然对使用者无害,但容易引起输液瓶

未洗干净的误解。

经清洗的胶塞如不立刻使用应灭菌。应采用纯蒸汽,以过度杀灭程序进行灭

菌。

对胶塞的灭菌有两种形式:在洗塞机内在线灭菌和装袋后在灭菌釜内灭菌。

①在线灭菌

使用具备在线灭菌的洗塞机时,可采用在线灭菌。该类洗塞机与纯蒸汽连接。

胶塞清洗完成后,通入纯蒸汽的同时,装置胶塞的篮筐继续转动,保证胶塞均匀受

热。经过度杀灭程序后,用经0.22微米除菌过滤的空气将胶塞吹干、冷却。完成后

在A级层流下装入无菌塑料袋中存放。由于最后包装染菌的风险较高,胶塞存放时

间不宜过长。

②装袋后灭菌

经清洗的胶塞,在防止微粒污染的措施下装入可通透水蒸汽的塑料袋中并密封,

再放入灭菌设备中灭菌。经验证的灭菌程序能可靠地杀灭微生物,因此胶塞可存放

较长期。

两种灭菌工艺都应经过验证。

2.灌装与压塞

灌装和压塞在C级背景下的A级层流下进行。

应采用自动灌装和压塞机完成灌装和压塞过程。

应对灌封环境进行动态监控。

3.轧盖

轧盖会产生大量金属微粒,对洁净区环境产生影响,故轧盖间的设计应保证压

盖过程不污染对环境要求最高的灌装间及灌装过程。此外,未轧盖的