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手性药物质量控制研究技术指导原则

手性药物质量控制研究技术指导原则

一概述

、

三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在

三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称

之为手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的

一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组

成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和

核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而

起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子

或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。

手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手

性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指

的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可

参考本指导原则的基本要求。

手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的

药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体

的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活

性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：

1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如

S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。

1）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇

痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为

阿片受体的拮抗剂。

1）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作

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用是由其右旋体产生的。

4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-

β

萘必洛尔的右旋体为-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻

力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体

具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进

尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。

SR

进一步的研究表明，与异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最

好。

生物活性【3】

5）两个对映体具有完全相同的。如普罗帕酮的两

个对映体都具有相同的抗心率失常作用。

正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方

面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策

【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的

各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药

物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步

研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学

药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草

的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原

则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两

个）立体异构体组成的不等量混合物。

由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复

杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药

品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药

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物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则以外的研究手段

与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。

二、手性药物药学研究的基本思路

手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学

研究指导原则外，还需要针对手性药物的特点进行研究。各项研究

的具体要求如下：在原料药制备工艺研究时，应根据手性中心的引

入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制手性原料与每步反应

产物的光学纯度；在结构确证时，需根据化合物本身的结构特点，

并结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基

础，选择合适的方式来证明该药物的绝对构型；在选择制剂的剂

型、处方与工艺时，应注意保持手性药物构型的稳定，不产生构型