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自身免疫性肺泡蛋白沉积症与抗GM-CSF抗体

【摘要】肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种由于肺泡表面活性物质在肺泡巨噬细

胞和肺泡腔内异常沉积导致呼吸困难为主要特征的弥漫性肺疾病，其中自身免疫

型PAP(aPAP)是最常见的临床类型，约占90%。由于抗粒细胞-巨噬细胞集落

刺激因子抗体(抗GM-CSF抗体)的异常产，导致肺泡巨噬细胞功能障碍。本

文讨论GM-CSF信号通路的异常、肺泡巨噬细胞的失能以及自身抗体的产，阐

明aPAP发病机制的研究现状，介绍aPAP的诊疗进展。

【关键词】肺泡蛋白沉积症；自身免疫性肺泡蛋白沉积症；肺泡巨噬细胞;

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP),是以肺泡表

面活性物质在肺泡巨噬细胞(alveolarmacrophage,AM)和肺泡腔内异常沉积

导致呼吸困难为主要特征的弥漫性肺疾病［1］。来自美国和日本的人群研究显

示，发病率约为7/100万［-3］,男性发病多于女性［1］。截至2024年3

月26日，中国国家罕见病注册系统登记的PAP病例数639例(www.nrdrs.org.

cn)。PAP属呼吸系统罕见病，被列入首批国家罕见病目录。PAP常起病隐匿，

患者表现为胸闷和呼吸困难，可伴有咳嗽、咳痰和乏力等症状。随着病情进展，

呼吸困难的症状趋向明显或加重。胸部高分辨率CT典型表现为“铺路石征〃和

“地图征”，显示为双肺弥漫磨玻璃影叠加小叶间隔增厚，病变与正常肺组织分

界清楚。此外，肺泡灌洗液外观呈现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉

淀物。病理显示肺泡腔内主要充满均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质［1］。P

AP的治疗主要是全肺灌洗治疗。由于发病机制的研究进展，近年来PAP的治疗

学研究也取得了快速进展［4］。

根据发病机制的不同，PAP可以分为4种类型［4-7］:原发性、继发性、

先天性以及病因不明的未分类型。原发性PAP的致病核心是粒细胞-巨噬细胞集

落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-C

SF)信号通路的异常。原发性可以进一步分为自身免疫性PAP(autoimmunepul

monaryalveolarproteinosis,aPAP)和遗传性PAP。自身免疫性PAP是最常

见的PAP类型，约占总病例的90%o1999年抗GM-CSF特异性自身抗体被发现是

特发性PAP的重要发病机制，此后特发性PAP(idiopathicpulmonaryalveola

rproteinosis)被重新命名为aPAP［8］o抗GM-CSF抗体是目前已知的导致a

PAP的唯一自身抗体。GM-CSF自身抗体对GM-CSF信号通路的理功能产影

响，阻碍其在肺泡巨噬细胞的理功能。功能失调的肺泡巨噬细胞不能降解表面

活性物质，导致表面活性物质在肺泡腔内的堆积；固有免疫功能受损，增加机会

性感染和继发感染的风险。编码GM-CSF受体的基因发突变，导致遗传性PAP,

约占所有PAP的3%。

一、GM-CSF信号通路与aPAP

GlM.-CSF：GM-CSF是一种多肽长因子，相对分子质量为23000。体内产

GM-CSF的细胞有很多：如嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞；上皮细胞、内皮细

胞等，肿瘤细胞也可以产［9-11］。肺部主要由II型肺泡上皮细胞产GM-

CSFoGM-CSF受体是异二聚体，由a和B链组成。GM-CSF与a链的结合导致受

体B亚单位的聚合，激活Janus激酶2(Janusactivatingkinase2,JAK),

磷酸化B链上的多个酪氨酸位点。磷酸化的酪氨酸募集信号转导和转录激活因子

5(signaltransducersandactivatorsoftransduction5,STAT5)，个

磷酸化的STAT5分子形成同源二聚体，进入细胞核，启动靶基因转录，控制细胞

分化和炎症反应。此外，JAK还可以激活磷脂酰肌醇-3-