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自身免疫性肺泡蛋白沉积症与抗GM-CSF抗体
【摘要】肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种由于肺泡表面活性物质在肺泡巨噬细
胞和肺泡腔内异常沉积导致呼吸困难为主要特征的弥漫性肺疾病,其中自身免疫
型PAP(aPAP)是最常见的临床类型,约占90%。由于抗粒细胞-巨噬细胞集落
刺激因子抗体(抗GM-CSF抗体)的异常产,导致肺泡巨噬细胞功能障碍。本
文讨论GM-CSF信号通路的异常、肺泡巨噬细胞的失能以及自身抗体的产,阐
明aPAP发病机制的研究现状,介绍aPAP的诊疗进展。
【关键词】肺泡蛋白沉积症;自身免疫性肺泡蛋白沉积症;肺泡巨噬细胞;
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP),是以肺泡表
面活性物质在肺泡巨噬细胞(alveolarmacrophage,AM)和肺泡腔内异常沉积
导致呼吸困难为主要特征的弥漫性肺疾病[1]。来自美国和日本的人群研究显
示,发病率约为7/100万[-3],男性发病多于女性[1]。截至2024年3
月26日,中国国家罕见病注册系统登记的PAP病例数639例(www.nrdrs.org.
cn)。PAP属呼吸系统罕见病,被列入首批国家罕见病目录。PAP常起病隐匿,
患者表现为胸闷和呼吸困难,可伴有咳嗽、咳痰和乏力等症状。随着病情进展,
呼吸困难的症状趋向明显或加重。胸部高分辨率CT典型表现为“铺路石征〃和
“地图征”,显示为双肺弥漫磨玻璃影叠加小叶间隔增厚,病变与正常肺组织分
界清楚。此外,肺泡灌洗液外观呈现不同程度的浑浊,静置或离心后可见明显沉
淀物。病理显示肺泡腔内主要充满均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质[1]。P
AP的治疗主要是全肺灌洗治疗。由于发病机制的研究进展,近年来PAP的治疗
学研究也取得了快速进展[4]。
根据发病机制的不同,PAP可以分为4种类型[4-7]:原发性、继发性、
先天性以及病因不明的未分类型。原发性PAP的致病核心是粒细胞-巨噬细胞集
落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-C
SF)信号通路的异常。原发性可以进一步分为自身免疫性PAP(autoimmunepul
monaryalveolarproteinosis,aPAP)和遗传性PAP。自身免疫性PAP是最常
见的PAP类型,约占总病例的90%o1999年抗GM-CSF特异性自身抗体被发现是
特发性PAP的重要发病机制,此后特发性PAP(idiopathicpulmonaryalveola
rproteinosis)被重新命名为aPAP[8]o抗GM-CSF抗体是目前已知的导致a
PAP的唯一自身抗体。GM-CSF自身抗体对GM-CSF信号通路的理功能产影
响,阻碍其在肺泡巨噬细胞的理功能。功能失调的肺泡巨噬细胞不能降解表面
活性物质,导致表面活性物质在肺泡腔内的堆积;固有免疫功能受损,增加机会
性感染和继发感染的风险。编码GM-CSF受体的基因发突变,导致遗传性PAP,
约占所有PAP的3%。
一、GM-CSF信号通路与aPAP
GlM.-CSF:GM-CSF是一种多肽长因子,相对分子质量为23000。体内产
GM-CSF的细胞有很多:如嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞;上皮细胞、内皮细
胞等,肿瘤细胞也可以产[9-11]。肺部主要由II型肺泡上皮细胞产GM-
CSFoGM-CSF受体是异二聚体,由a和B链组成。GM-CSF与a链的结合导致受
体B亚单位的聚合,激活Janus激酶2(Janusactivatingkinase2,JAK),
磷酸化B链上的多个酪氨酸位点。磷酸化的酪氨酸募集信号转导和转录激活因子
5(signaltransducersandactivatorsoftransduction5,STAT5),个
磷酸化的STAT5分子形成同源二聚体,进入细胞核,启动靶基因转录,控制细胞
分化和炎症反应。此外,JAK还可以激活磷脂酰肌醇-3-
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