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浅论缺血性脑血管病中氧化损伤研究进展
【关键词】脑缺血;氧化应激;活性氧族;细胞凋亡
缺血性脑卒中是一种临床常见疾病,发病急,致残率、死亡率均较高。由于
脑组织对缺氧极为敏感,且其含有大量铁及不饱和脂肪酸,缺血缺氧后,局部
产生的氧化应激反应较为剧烈;另由于脑组织自身抗氧化酶缺乏,其抗氧化损伤
能力较低。因此,在脑缺血发生后,氧化应激会导致脑组织严重损伤。此过程
中,氧化应激反应及其产物,一方面直接破坏细胞蛋白质、脂类及DNA,造成
细胞损伤及坏死;另一方面,也会通过多种途径细胞内凋亡信号通路,导致细胞
凋亡。近年来,针对脑缺血后氧化应激损伤的研究,主要集中在损伤机制的研
究,包括直接损伤(坏死)及间接损伤(凋亡及其他途径)。本文就以上相关研究
做综合回顾,并据此提出进一步的研究思路和假设。
任何损伤最坏结果都是导致细胞死亡,从细胞的形态学和生物化学特性上
可以把细胞死亡分为坏死和凋亡[1]。脑缺血发生凋亡和坏死取决于缺血持续时
间和缺血程度,轻度缺血主要引起细胞凋亡,严重缺血主要引起细胞坏死。在
缺血性脑损伤中,氧化应激不但可以直接损伤细胞,导致细胞坏死,它还可以
通过介导线粒体途径、内质网途径及其他途径等间接导致细胞凋亡[2,3]。
1直接损伤(坏死)
脑缺血导致线粒体过度产生氧自由基(oxygenfreeradicalOFR),消耗了
大量的内源性抗氧化剂。已经有研究证实这些活性氧簇(reactiveoxygen
speciesROS)直接影响细胞内大分子物质如:脂质、蛋白、核酸等,使膜结构
遭到破坏、蛋白降解、核酸主链断裂、透明质酸解聚、细胞崩解、细胞发生不
可逆改变,最终导致神经元死亡。同时,线粒体应激导致CytC释放,能量衰
竭进而ROS上调,引起神经元坏死。近年来,有研究者提出在脑缺血再灌中
ROS的间接信号通路同样能引起细胞损伤和死亡。
脑缺血发生时许多促氧化剂能参与氧化应激诱导的信号转递,并最终引起
神经元坏死。根据氧化产物不同,促氧化酶可分为三类:(1)一氧化氮合酶
(nitricoxidesynthaseNOS),产生NO;(2)环氧化酶(Cycloxygenase
COXs)、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶,它们产生超氧负离
子;(3)髓过氧化酶(myeloperoxidaseMPO)和单胺氧化酶(monoamineoxidase
MAO),它们产生次氯酸和H2O2。
1.1一氧化氮合酶(NOS)和NONOS以精氨酸和O2为底物产生一氧化氮
(NO),中枢神经系统中存在三种亚型的NOS:神经元型NOS(nNOS),发现于神经
元;内皮型NOS(eNOS),发现于血管内皮;诱导型NOS(iNOS),发现于小胶质细胞
/巨噬细胞、星型胶质细胞、内皮细胞。目前的研究已证实nNOS和iNOS产生的
NO与缺血性脑损伤有关,然而eNOS产生的NO因其舒张血管效果被认为具有神
经保护作用。MCAO模型后的大鼠中脑微血管迅速表达的eNOS提示增加的eNOS
表达可能通过增加半暗区脑血流量发挥脑保护作用。随着nNOS和eNOS基因敲
除纯合子大鼠的研究进一步深入,nNOS基因敲除大鼠在永久和短暂局部脑缺血
中均观察到损伤面积较普通大鼠明显降低。另外有报道显示在缺血的大脑中
iNOS产生的NO能增强COX-2的活性,各促氧化酶之间可能存在相互作用。
1.2环氧化酶COX环氧化酶(COX)是催化花生四烯酸(AA)和血栓素的限速
酶,距有COX-1,COX-2两种亚型,近年来发现脑缺血后COX-2在神经元脑血管
内皮细胞和脑组织其他细胞中具有明显表达,研究发现MCAO引起局部脑缺血,
COX-2mRNA表达上调从而加重脑损伤,在梗塞边缘区可见浸润的嗜中性粒细
胞、血管细胞和神经元中COX-2表达,COX-2在皮层的表达具有较高选择性,
体现在纹状体、海马及杏仁核。进一步的研究发现,COX-2在神经组织中的表
达可直接损伤神经元并可能引起组织损伤和脑水肿,而应用特异性COX-2抑制
剂可显着减少梗死面积。
1.3髓过氧化物酶和单胺氧化酶第三类中髓过氧化物酶(MOP)和单胺氧化
酶(MAO)分别作为主要产生次氯酸和H2O2的氧化酶,髓过氧化物酶
(myeloperoxidase,MPO)又称过氧化物酶,是一种重要的含铁溶酶体,存在于
髓系细胞(主要是中性粒
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