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浅论缺血性脑血管病中氧化损伤研究进展

【关键词】脑缺血;氧化应激;活性氧族;细胞凋亡

缺血性脑卒中是一种临床常见疾病，发病急，致残率、死亡率均较高。由于

脑组织对缺氧极为敏感，且其含有大量铁及不饱和脂肪酸，缺血缺氧后，局部

产生的氧化应激反应较为剧烈;另由于脑组织自身抗氧化酶缺乏，其抗氧化损伤

能力较低。因此，在脑缺血发生后，氧化应激会导致脑组织严重损伤。此过程

中，氧化应激反应及其产物，一方面直接破坏细胞蛋白质、脂类及DNA，造成

细胞损伤及坏死;另一方面，也会通过多种途径细胞内凋亡信号通路，导致细胞

凋亡。近年来，针对脑缺血后氧化应激损伤的研究，主要集中在损伤机制的研

究，包括直接损伤(坏死)及间接损伤(凋亡及其他途径)。本文就以上相关研究

做综合回顾，并据此提出进一步的研究思路和假设。

任何损伤最坏结果都是导致细胞死亡，从细胞的形态学和生物化学特性上

可以把细胞死亡分为坏死和凋亡[1]。脑缺血发生凋亡和坏死取决于缺血持续时

间和缺血程度，轻度缺血主要引起细胞凋亡，严重缺血主要引起细胞坏死。在

缺血性脑损伤中，氧化应激不但可以直接损伤细胞，导致细胞坏死，它还可以

通过介导线粒体途径、内质网途径及其他途径等间接导致细胞凋亡[2,3]。

1直接损伤(坏死)

脑缺血导致线粒体过度产生氧自由基(oxygenfreeradicalOFR)，消耗了

大量的内源性抗氧化剂。已经有研究证实这些活性氧簇(reactiveoxygen

speciesROS)直接影响细胞内大分子物质如：脂质、蛋白、核酸等，使膜结构

遭到破坏、蛋白降解、核酸主链断裂、透明质酸解聚、细胞崩解、细胞发生不

可逆改变，最终导致神经元死亡。同时，线粒体应激导致CytC释放，能量衰

竭进而ROS上调，引起神经元坏死。近年来，有研究者提出在脑缺血再灌中

ROS的间接信号通路同样能引起细胞损伤和死亡。

脑缺血发生时许多促氧化剂能参与氧化应激诱导的信号转递，并最终引起

神经元坏死。根据氧化产物不同，促氧化酶可分为三类：(1)一氧化氮合酶

(nitricoxidesynthaseNOS)，产生NO;(2)环氧化酶(Cycloxygenase

COXs)、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶，它们产生超氧负离

子;(3)髓过氧化酶(myeloperoxidaseMPO)和单胺氧化酶(monoamineoxidase

MAO),它们产生次氯酸和H2O2。

1.1一氧化氮合酶(NOS)和NONOS以精氨酸和O2为底物产生一氧化氮

(NO)，中枢神经系统中存在三种亚型的NOS：神经元型NOS(nNOS)，发现于神经

元;内皮型NOS(eNOS)，发现于血管内皮;诱导型NOS(iNOS)，发现于小胶质细胞

/巨噬细胞、星型胶质细胞、内皮细胞。目前的研究已证实nNOS和iNOS产生的

NO与缺血性脑损伤有关，然而eNOS产生的NO因其舒张血管效果被认为具有神

经保护作用。MCAO模型后的大鼠中脑微血管迅速表达的eNOS提示增加的eNOS

表达可能通过增加半暗区脑血流量发挥脑保护作用。随着nNOS和eNOS基因敲

除纯合子大鼠的研究进一步深入，nNOS基因敲除大鼠在永久和短暂局部脑缺血

中均观察到损伤面积较普通大鼠明显降低。另外有报道显示在缺血的大脑中

iNOS产生的NO能增强COX-2的活性，各促氧化酶之间可能存在相互作用。

1.2环氧化酶COX环氧化酶(COX)是催化花生四烯酸(AA)和血栓素的限速

酶，距有COX-1，COX-2两种亚型，近年来发现脑缺血后COX-2在神经元脑血管

内皮细胞和脑组织其他细胞中具有明显表达，研究发现MCAO引起局部脑缺血，

COX-2mRNA表达上调从而加重脑损伤，在梗塞边缘区可见浸润的嗜中性粒细

胞、血管细胞和神经元中COX-2表达，COX-2在皮层的表达具有较高选择性，

体现在纹状体、海马及杏仁核。进一步的研究发现，COX-2在神经组织中的表

达可直接损伤神经元并可能引起组织损伤和脑水肿，而应用特异性COX-2抑制

剂可显着减少梗死面积。

1.3髓过氧化物酶和单胺氧化酶第三类中髓过氧化物酶(MOP)和单胺氧化

酶(MAO)分别作为主要产生次氯酸和H2O2的氧化酶，髓过氧化物酶

(myeloperoxidase，MPO)又称过氧化物酶，是一种重要的含铁溶酶体，存在于

髓系细胞(主要是中性粒