抗胰腺癌候选药物的优化建模.pdfVIP

2021年中国研究生数学建模竞赛D题

抗乳腺癌候选药物的优化建模

一、背景介绍

乳腺癌是目前世界上最常见，致死率较高的癌症之一。乳腺癌的发展与雌激

素受体密切相关，有研究发现，雌激素受体α亚型（Estrogenreceptorsalpha,ERα）

在不超过10%的正常乳腺上皮细胞中表达，但大约在50%-80%的乳腺肿瘤细胞

中表达；而对ERα基因缺失小鼠的实验结果表明，ERα确实在乳腺发育过程中

扮演了十分重要的角色。目前，抗激素治疗常用于ERα表达的乳腺癌患者，其

通过调节雌激素受体活性来控制体内雌激素水平。因此，ERα被认为是治疗乳腺

癌的重要靶标，能够拮抗ERα活性的化合物可能是治疗乳腺癌的候选药物。比

如，临床治疗乳腺癌的经典药物他莫昔芬和雷诺昔芬就是ERα拮抗剂。

目前，在药物研发中，为了节约时间和成本，通常采用建立化合物活性预测

模型的方法来筛选潜在活性化合物。具体做法是：针对与疾病相关的某个靶标（此

处为ERα），收集一系列作用于该靶标的化合物及其生物活性数据，然后以一系

列分子结构描述符作为自变量，化合物的生物活性值作为因变量，构建化合物的

定量结构-活性关系（QuantitativeStructure-ActivityRelationship,QSAR）模型，然

后使用该模型预测具有更好生物活性的新化合物分子，或者指导已有活性化合物

的结构优化。

一个化合物想要成为候选药物，除了需要具备良好的生物活性（此处指抗乳

腺癌活性）外，还需要在人体内具备良好的药代动力学性质和安全性，合称为

ADMET（Absorption吸收、Distribution分布、Metabolism代谢、Excretion排泄、

Toxicity毒性）性质。其中，ADME主要指化合物的药代动力学性质，描述了化

合物在生物体内的浓度随时间变化的规律，T主要指化合物可能在人体内产生的

毒副作用。一个化合物的活性再好，如果其ADMET性质不佳，比如很难被人体

吸收，或者体内代谢速度太快，或者具有某种毒性，那么其仍然难以成为药物，

因而还需要进行ADMET性质优化。为了方便建模，本试题仅考虑化合物的5种

ADMET性质，分别是：1）小肠上皮细胞渗透性（Caco-2），可度量化合物被人

体吸收的能力；2）细胞色素P450酶（CytochromeP450,CYP）3A4亚型（CYP3A4），

这是人体内的主要代谢酶，可度量化合物的代谢稳定性；3）化合物心脏安全性

评价（humanEther-a-go-goRelatedGene,hERG），可度量化合物的心脏毒性；4）

人体口服生物利用度（HumanOralBioavailability,HOB），可度量药物进入人体后

被吸收进入人体血液循环的药量比例；5）微核试验（Micronucleus，MN），是检

测化合物是否具有遗传毒性的一种方法。

二、数据集介绍及建模目标

本试题针对乳腺癌治疗靶标ERα，首先提供了1974个化合物对ERα的生物

活性数据。这些数据包含在文件“ERα_activity.xlsx”的training表（训练集）中。

training表包含3列，第一列提供了1974个化合物的结构式，用一维线性表达式

SMILES（SimplifiedMolecularInputLineEntrySystem）表示；第二列是化合物

对ERα的生物活性值（用IC表示，为实验测定值，单位是nM，值越小代表生

50

物活性越大，对抑制ERα活性越有效）；第三列是将第二列IC值转化而得的

50

pIC（即IC值的负对数，该值通常与生物活性具有正相关性，即pIC值越大

505050

表明生物活性越高；实际QSAR建模中，一般采用pIC50来表示生物活性值）。

该文件另有一个test表（测试集），里面提供有50个化合物的S