β环糊精及其衍生物包合原理与制药技术.pdf

β环糊精及其衍生物包合原理与制药技术yd7002

制剂新技术涉及范围广，内容多。本章仅对目前在制剂中应用较成熟，

且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论，内容有包合

技术、固体分散技术以及微型包囊技术。

包合技术在药剂学中的应用很广泛。包合技术系指一种分子被包嵌于

另一种分子的空穴结构内，形成包合物(inClusionCompound)的技术。

这种包合物是由主分子(hostmo1eCule)和客分子(guestmoleCule)两种

组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，

形成分子囊(mo1eCuleCapsule)。药物作为客分子经包合后，溶解度

增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩

盖药物的不良气味或味道，调节释药速率，提高药物的生物利用度，

降低药物的刺激性与毒副作用等。如难溶性药物前列腺素E经包合

2

后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，

可制成包合物加以改善[1]，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油

制成包合物后，可粉末化且可防止挥发[2]。诺氟沙星难溶于水，口

服生物利用度低。制成诺氮沙星-β环糊精包合物胶囊[3]，该胶囊起

效快，相对生物利用度提高到141.6％。用研磨法制得维A酸-β环糊

精包合物后[4]，包合物稳定性明显提高，副作用的发生率明显降低。

硝酸异山梨醇酯-二甲基β环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长

时间，说明包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上

市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖舌部麻木副

作用的磷酸苯丙哌林片等。

包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结

构和二者的极性：客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应，包

合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。包合过程是物理过程

而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，

这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数

决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可

在较大的范围内变动。客分子比例极大时的组成式可用(nH)(mG)表示

*其中H和G分别表示主分子和客分子组分，n为每一个单位中H的

分子数，m为每一个单位空穴所能容纳G分子的最大数目。

包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分

子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形

包合物和层状包合物。

溶剂化物与包合物虽有许多相似处，但溶剂化物受化学计量约束，也

不存在包合物的空穴结构。

包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料，通常可用环糊精、

胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。制剂中目前常用

的，也是本节介绍的是环糊精及其衍生物。

(一)环糊精

环彻精(CyClodextrin，CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到

的环糊精葡萄糖转位酶(CyClodextring1uCanotransferase)作用后形成

的产物，是由6-12个D-葡萄糖分子以l，4-糖苷键连接的环状低聚糖

化合物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形，

其俯视图如图6-1。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。

常见有α、β、γ三种。分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。

经x射线衍射和核磁共振证实，α-CYD的立体结构如图6-2。由于2、

3位上的-OH基排列在空穴的开口处或空穴的外部，而6位上的-OH

基排列在空穴的另一端开口处，开口处呈亲水性。6位上的-CH基以

2

及葡萄糖苷结合的氧原子，则排列在空穴的内部呈疏水性。这表明

CYD的上、中、下三层分别由不同的基团组成。

由于CYD是环状中空圆筒形结构，故呈现出一系列特殊性质，能与

某些小分子药物形成包合物。α、β、γ三种CYD的空穴内径与物理

性质都有较大的差别，见表6-1。

三种CYD中以βCYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中

析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为20、40、60、80、100℃

时，其溶解度分别为