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β环糊精及其衍生物包合原理与制药技术yd7002
制剂新技术涉及范围广,内容多。本章仅对目前在制剂中应用较成熟,
且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论,内容有包合
技术、固体分散技术以及微型包囊技术。
包合技术在药剂学中的应用很广泛。包合技术系指一种分子被包嵌于
另一种分子的空穴结构内,形成包合物(inClusionCompound)的技术。
这种包合物是由主分子(hostmo1eCule)和客分子(guestmoleCule)两种
组分加合组成,主分子具有较大的空穴结构,足以将客分子容纳在内,
形成分子囊(mo1eCuleCapsule)。药物作为客分子经包合后,溶解度
增大,稳定性提高,液体药物可粉末化,可防止挥发性成分挥发,掩
盖药物的不良气味或味道,调节释药速率,提高药物的生物利用度,
降低药物的刺激性与毒副作用等。如难溶性药物前列腺素E经包合
2
后溶解度大大提高,并可制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味,
可制成包合物加以改善[1],可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油
制成包合物后,可粉末化且可防止挥发[2]。诺氟沙星难溶于水,口
服生物利用度低。制成诺氮沙星-β环糊精包合物胶囊[3],该胶囊起
效快,相对生物利用度提高到141.6%。用研磨法制得维A酸-β环糊
精包合物后[4],包合物稳定性明显提高,副作用的发生率明显降低。
硝酸异山梨醇酯-二甲基β环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长
时间,说明包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上
市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖舌部麻木副
作用的磷酸苯丙哌林片等。
包合物能否形成及其是否稳定,主要取决于主分子和客分子的立体结
构和二者的极性:客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应,包
合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。包合过程是物理过程
而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量,
这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数
决定,但这些空穴并不一定完全被客分子占据,主、客分子数之比可
在较大的范围内变动。客分子比例极大时的组成式可用(nH)(mG)表示
*其中H和G分别表示主分子和客分子组分,n为每一个单位中H的
分子数,m为每一个单位空穴所能容纳G分子的最大数目。
包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分
子包合物;根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形
包合物和层状包合物。
溶剂化物与包合物虽有许多相似处,但溶剂化物受化学计量约束,也
不存在包合物的空穴结构。
包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料,通常可用环糊精、
胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。制剂中目前常用
的,也是本节介绍的是环糊精及其衍生物。
(一)环糊精
环彻精(CyClodextrin,CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到
的环糊精葡萄糖转位酶(CyClodextring1uCanotransferase)作用后形成
的产物,是由6-12个D-葡萄糖分子以l,4-糖苷键连接的环状低聚糖
化合物,为水溶性的非还原性白色结晶状粉末,结构为中空圆筒形,
其俯视图如图6-1。对酸不太稳定,易发生酸解而破坏圆筒形结构。
常见有α、β、γ三种。分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。
经x射线衍射和核磁共振证实,α-CYD的立体结构如图6-2。由于2、
3位上的-OH基排列在空穴的开口处或空穴的外部,而6位上的-OH
基排列在空穴的另一端开口处,开口处呈亲水性。6位上的-CH基以
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及葡萄糖苷结合的氧原子,则排列在空穴的内部呈疏水性。这表明
CYD的上、中、下三层分别由不同的基团组成。
由于CYD是环状中空圆筒形结构,故呈现出一系列特殊性质,能与
某些小分子药物形成包合物。α、β、γ三种CYD的空穴内径与物理
性质都有较大的差别,见表6-1。
三种CYD中以βCYD最为常用,它在水中的溶解度最小,易从水中
析出结晶,随着温度升高溶解度增大,温度为20、40、60、80、100℃
时,其溶解度分别为
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