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含钙结石的遗传学研究进展2024（全文）

一

肾结石病是种常见的疾病，其可能与代谢综合征和终末期肾病相关，

并给医疗保健系统造成了巨大的负担。数据显示，美国人终身的肾结石发

病率为8.8%。其中含钙结石约占所有肾结石75％左右。既往研究证实，

肾结石具有明显的遗传倾向。许多遗传和环境因素均可能会增加肾结石病

患病风险。值得注意的是，在全球范围内，儿童和成人的肾结石发病率均

在增加。这一增长与全面的环境影响和饮食结构改变相关，如高动物蛋白

和高钠摄入。此外，由千女性肾结石发病的增高，男女发病率差异正在缩

小。在此，我们将讨论钙石病的基本病因，并在已知的代谢危险因素中回

顾钙石病的单基因和多因素研究。了解这些分子，结合肾结石疾病的新动

物模型，将有助千确定潜在的疾病机制和新疗法。

钙石病发病机制及其非基因因素

含钙结石是最常见的肾结石类型。各种原因导致钙石形成，如：炎性

肠病、原发性甲状旁腺功能亢进和肾小管性酸中毒等。然而，大部分人均

无上述疾病。相反，尿液中的代谢因子，最常见的是高钙尿症，有助千结

石形成。有证据表明，在肾乳头状突起部位形成的草酸钙结石是由间质磷

灰石沉积形成的，其被称为兰德尔斑(Randallplaques)。然而，在钙盐

尿过饱和的情况下，在贝利尼导管(Belliniduct)尖端和髓内集合管中，

结石的形成可能由晶体沉积引起。最明显的环境因素是低流量液体摄入和

其他因素，包括高动物蛋白和高钠的摄入。单基因型肾结石很罕见，但对

千它们的研究可以提供一个了解肾结石基础病理和发展新疗法的机会。

一、单基因型肾结石的研究

如上所述，特发性含钙肾结石可能是由基因和环境因素的相互作用

而成。并且，越来越多的证据显示（表1)，单基因在钙石形成过程中产生

重要作用，其中大部分在童年时期出现。肾结石最常见的类型为草酸钙结

石，其潜在的代谢因素为高钙尿、高草酸尿、以及低拧檬酸尿症。

高草酸尿症可由罕见的原发性高草酸尿(PH,l型、2型、3）、

型

常见的肠源性高草酸尿（图1)或是特发性高草酸尿引起。有学者已经回

一种罕见的常

顾并更新了PH值的分子遗传学及其相关表型。PH值包括

染色体隐性条件（患病率为1:58000)，导致草酸盐过度产生，进而形成肾

脏草酸钙结石。随着慢性肾脏病病情进展导致全泌尿系统草酸盐沉积。目

前3种已知的遗传基因(AGXT、GRHPR和HOGAl)与335例来自罕

见肾结石协会病例的表型密切相关。其症状出现的平均年龄为5.2岁。

约占总例数三分之二的AGXT表型(PHl型）病例最为严重，较早

的发生终末期肾脏病；其次是GHPR型(PH2型）突变（占总例数9%);

最后为HOGA1型(PH3)突变（占总例数11%）。有趣的是，HOGAl

突变的患者最早出现，但其肾功能下降最慢。与PHl和PH2相比，本组

38例患者肾钙化少，尿草酸盐水平低。该组中终末期肾脏病的低发病率

A的敏感性降低。仍有

和良性的表型表明，随着年龄的增长对HOG

l

11%PH临床和生化诊断的家庭仍未得到解决。通过代谢评估证实PH型

病例有着较高的结石发病率和高草酸