新型ALK抑制剂的设计、合成及生物活性评价和类药性化合物库的构建.pdfVIP

新型ALK抑制剂的设计、合成及生物活性评价和类药性化合物库

的构建

恶性肿瘤严重威胁人类健康,现已成为全球最大的公共卫生问题之一。研究

表明,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因的形成导致ALK基因活化,异常的ALK活

性可以抑制细胞凋亡,对恶性肿瘤的发生和发展起了重要作用,因此ALK已成为

抗肿瘤药物设计开发的重要靶点。

克唑替尼(Crizotinib)作为第一个上市的ALK抑制剂,对ALK阳性的非小细

胞肺癌有着良好的疗效。然而,Crizotinib在使用一段时间后出现耐药性问题,

导致肿瘤细胞对药物的脱敏。

因此,对Crizotinib进行结构优化,开发新型ALK抑制剂从而提高药物与靶

蛋白的结合亲和力具有重要的科学意义。本论文第一、二部分对文献报道的小分

子ALK抑制剂的构效关系、配体-ALKL1196M受体蛋白结合模式进行了综述,基于

药物设计的拼合原理,设计合成了四类含2-吡啶酮的2-氨基吡啶类衍生物。

Sybyl/Flexidock分子对接结果表明,2-吡啶酮的羰基与ALKL1196M的

Asp1203有一定的氢键作用。对合成的化合物进行了体外肿瘤细胞筛选,部分化

合物对Karpas299(NPM-ALK阳性细胞株)、NCI-H2228(EML4-ALK阳性细胞株)、

SKN-BE2(ALK基因扩增细胞株)以及SH-SY5Y(ALKF1174突变细胞株)等肿瘤细胞

具有较好的增殖抑制活性。

同时,部分化合物对ALKWT和ALKL1196M激酶显示了较好的活性。其中化合

物GXI-26、GXI-27、GXI-29在细胞和激酶水平上的抑制活性与阳性药物

Crizotinib相当。

在体外细胞和激酶活性结果的基础上,化合物GXI-29进行了细胞周期阻滞

实验,结果表明化合物GXI-29在G1期对细胞产生增殖抑制作用。同时,多种种属

的肝S9代谢系统对GXI-29具有较弱的代谢能力,表明化合物GXI-29具有较高的

代谢稳定性。

化合物库的高通量筛选是新药开发特别是先导化合物发现的重要环节之一,

因此杂环化合物库的构建对于发现先导化合物具有极其重要的意义。论文的第三

部分,基于拼合原理设计合成了一系列含2-吡啶酮片段的索拉非尼衍生物,通过

对该系列化合物进行体外肿瘤细胞增殖抑制活性筛选,发现了苗头化合物SF-9。

同时,以α-硝基环氧乙烷为原料分别与胺和单氰胺以及与脒反应,简便快捷

地合成了多取代2-氨基咪唑和多取代咪唑类化合物。以α-氯代腙为原料与2,5-

二羟基-1,4-二噻烷反应简便高效地合成了多取代噻二嗪类化合物。

部分杂环化合物生物活性评价还在进行中。