尤启东_药物化学药物_-5--10教案.pdfVIP

第六节立体效应

6.1旋光异构体

不少药物有很高立体特异性，只有一种光学异构体有生物活性，对映体没有活性，或

只有很低活性。对映体中作用较强异构体称强效体(eutomer)，较弱者称弱效体

(distomer)。两者作用效能之比称对映体效应比(eudismicratio)，简称ER，其对数称对

映体效应指数(eudismicindex,EI)。

a.药物的手性中心是与受体结合的部位：在所带某一原子或基团在空间指向不同，只有

一种异构体可与受体吻合，其对映体不能完全吻合，于是与受体亲和力不强，活性便较弱。

在去甲肾上腺素分子中，侧链所带羟基的碳原子是手性中心。D-(-)-异构体兴奋交感

神经的作用比L-(+)－异构体的作用强得多。同样，在肾上腺素或异丙肾上腺素，在旋体

的活性比右旋体高出50倍以上。右旋体的拟交感作用，只与不带羟基的多巴胺或伊平宁

(epinine)的作用相似。这些例子说明在前述化合物中，D-(-)-异构体的羟基可能以氢键

的方式与受体结合，而在右旋体，羟基的取向不同，不能与受体有效地结合，从而减弱了

活性。

OH

OH

HO

HO

HCCHNHR

2CHCHNHR

22

OH

R=H去甲肾上腺素R=H多巴胺

R=CH肾上腺素R=CH伊巴宁

33

R=CH(CH)异丙肾上腺素

32

普萘洛尔等芳基丙醇胺型肾上腺素神经β受体阻断剂中，左旋体比右旋体的作用强

30～300倍。这类药物虽以消旋体服用，产生降压等作用实际上由于左旋体。这类药物的

左旋体多为S构型。

b.手性中心所带基团阻挡药物趋近受体：乙酰胆碱没有手性中心，如在碳链上引进一个

甲基取代，成为乙酰β－甲胆碱，就有旋光异构产生。在两异构体中，S-(+)-异构体的作

用较强，而R-(-)-异构体的作用仅为前者1/250。可是，强效体的作用仅与乙酰胆碱相仿，

说明取代甲基的引入，并未增强作用，因而甲基并不参与和受体结合。在弱效体中，甲基

反而阻挡药物分子靠近受体，因而使活性剧降。在S-(+)-异构体中，甲基向受体相反方向

伸展，不致阻挡与受体结合。

3’,4’－二羟基诺米芬辛(normifensine)是多巴胺D-1受体激动剂。在其S－异构体分

子中，庞大的四氢异喹啉环背向受体部位，不影响药物与受体结合，因而有松弛肾血管活

性，但在R-异构体中，杂环向受体方向伸展，阻挡与受体靠近，因而没有活性。

H

+-

CHCOO-C-CHN(CH)OH

3233

CH

33，4-二羟诺米芳辛

S+(+)-乙酰-B-甲胆碱

c.旋光异构体作用相反：有些药物的两旋光异构体都与相应受体作用，但一种异构

体产生激动作用，而另一异构体产生拮抗作用，两异构体间还可互相拮抗。

在阿朴啡(aporphine)的对映体间，R-(-)-异构体对多巴胺D1和D2受体都有激动作

用，S-(+)-异构体有拮抗作用。