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多巴胺受体与药物依赖的相关研究进展

多巴胺(dopamine，DA)是中枢神经系统的主要神经递质，广泛存在于中枢和外周组织,并在中

枢和外周组织的不同部位被合成。它控制着运动，认知，情感，正性强化，摄食，内分泌凋

节等许多功能。多巴胺作为一种内源性神经递质,主要通过多巴胺受体（DAR）发挥作用。多

巴胺受体调控椎体外系的运动功能,精神活动,脑垂体激素的分泌和心血管功能;另外还参与中

枢催吐,胃肠道功能,眼内压和视网膜信息传递的调控。多巴胺受体被抑制或激动后,在中枢神

经系统、心血管系统等部位的生理和病理过程中发挥重要作用。

在过去的30多年中，多巴胺一直是许多研究的焦点，国内外学者围绕多巴胺的结构和功能

做了大量研究，发现脑内多巴胺系统活动性的改变与药物依赖性的发生密切相关，药物依赖

的奖赏、强化、运动兴奋、渴求等过程均与多巴胺系统有关。药物依赖又称药物成瘾，即人

类表现出的过度依赖某种药物且自身不能控制其对药物的摄取与寻觅的行为，是一种长期的

顽固的精神疾病，具有易复发以及强烈的药物寻找和药物使用等特点。其中中脑边缘多巴胺

系统与药物依赖性的关系最为强烈，中脑边缘系统多巴胺通路是脑内奖赏效应的主要通路，

海洛因、可卡因、尼古丁等成瘾活性物质可以通过该路径产生非生理性的强化和自我奖赏效

应。一些研究表明，急性给药后，成瘾药物一般都能激活中脑边缘多巴胺系统，这是成瘾药

物的奖赏、强化等共性效应的基础，也是形成条件信号的关联、诱导渴求或者觅药行为的神

经基础。

药物依赖是当前一个重要的社会问题，因此研究多巴胺系统在药物依赖中的作用机制成为防

治药物依赖的关键性问题。本文在前人研究的基础上，综述多巴胺受体与药物依赖关系的相

关研究进展，为进一步研究多巴胺系统与药物依赖的关系提供理论依据。

1多巴胺受体类型

多巴胺通过其相应的膜受体发挥作用，多巴胺受体为七个跨膜区域组成的G蛋白偶联受体家

族。根据多巴胺对腺苷酸环化酶（AC）活性调节的不同以及在脑内的定位不同可分为两类:

D1样和D2样受体。随着重组DNA技术在受体生物化学方面的应用,目前通过分子克隆技术

已经鉴定出5种生理功能不同的多巴胺受体。多巴胺受体逐渐被细分为D1，D2，D3，D4和

D5等多种受体亚型。其中D1和D5受体亚型被统称为D1样受体；D2、D3和D4受体亚型

被统称为D2样受体。两类多巴胺受体均通过G蛋白起作用,但作用方式不同:D1样受体与GS

蛋白偶联,激动时可激活AC,增加细胞内的环化腺苷酸(cAMP)。而D2样受体与Gi/o蛋白偶联,

抑制AC,还与细胞内其它第二信使相关联,包括激活钾通道、抑制钙通道等。二者的分布也存

在差异，D1样受体主要分布在副甲状腺实质细胞、视网膜、嗅结节锥体细胞、黑质网状部、

纹状体、额叶皮质；D2样受体主要分布于下丘脑、黑质、纹状体、垂体前叶的催乳素分泌细

胞等。这些不同使其在药物依赖中所起的作用也不尽相同。

2多巴胺D1样受体在药物依赖中的作用

2.1D1受体

D1受体是体内分布最广泛，数目最多的多巴胺突触后受体，广泛分布在与奖赏和加强有关

的纹状体、伏隔核等脑区，与药物依赖性的形成有关，是介导药物成瘾的重要的神经兴奋性

受体。MinerLL等利用D1受体基因敲除小鼠研究发现：D1受体基因敲除小鼠基础性活动多

于野生型小鼠，可卡因能使野生型小鼠活动增加，而不能使D1受体基因敲除小鼠活动增加。

AguilarMA等通过实验证明，D1受体参与吗啡引起的运动增强效应，其激动剂可减少吗啡成

瘾大鼠对环境刺激的反应，即降低了该大鼠感受欣快的反应，增加了大鼠觅药动机，又抑制

了该大鼠的行为活动。这些实验均表明D1受体激活可能是阿片类或其他中枢兴奋性药物增

强运动效应所必需的，而不是奖赏效应所必需的。

D1受体参与药物依赖的机制十分复杂，其同一激动剂或拮抗剂在脑内不同部位有着不同的

作用，激动剂和拮抗剂有时可以产生相同而非相反的作用。Alleweireldt等将D1受体拮抗剂

SCH23390注射到杏仁基底外侧核(BLA)腹侧可减轻可卡因条件性刺激及可卡因自身诱导的觅

药行为。然而注射到BLA尾侧则明显增加可卡因自身给药的剂量并加强觅药行为。Davids等

发现动物模型可卡因觅药行为中D1样受体激动剂却可有效阻止可卡因觅药行为。新型Dl受

体激动剂LEK-8829可以减弱可卡因复吸行为的恢复，有研究证实Dl受体拮抗剂SCH23390也

可以减弱海洛因的复吸行为。