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国外Ⅳ期临床研究

陈志刚甄健存Ⅳ期临床研究通常是指对已获得市场注册的

药物的临床研究，也常被称作上市研究或经验研究，它涵盖很多

注册后的研究项目。

医药经营部门为了鼓励医生使用新药而推行的推广研究或观察

研究，并不是严格意义上的临床研究。

有时Ⅳ期研究的概念也与上市后药品的监测，即对已上市药物

的安全性监察相混淆。

事实上Ⅳ期研究是监察程序的一部分，但其目的除了包括确定

安全性以外，还包括研究功效或有效性等。

本文将论述Ⅳ期研究的目的、特点和注册后研究中有关GCP标

准的适用性。

广义地讲，Ⅳ期临床研究的意义是扩展对新药疗效的了解

并且确保药物在常规临床应用中对广泛人群的安全性。

药物的疗效在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中已经用经严格选择的人群表

现出来了，但药品被投放市场后，其在广泛人群中的疗效仍然是未

知的，得出的结论不能直接地推广到一般人群。

Ⅳ期临床试验中受试者为广泛人群，包括注册前临床研究通常排

除的老年受试者，因而它更能贴切地反映实际的临床情况。

Ⅳ期研究的第2个目的是考察新上市药品与其他治疗方法

相比有何优点，Ⅲ期试验的意义是显示药物的生物活性和临床功效，

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因此需要尽可能地将其与安慰剂组或未经治疗组做对比；而Ⅳ期试

验的意义是描述药物的有效性，因此需要将其与各种疗法做比较。

见表1。

表1不同类型研究的主要内容主要内容研究类型活性

药物对靶系统的生物活性临床前研究和早期临床试验(Ⅰ，

Ⅱ期)疗效药物对特定患者的临床疗效临床试验(Ⅱ，Ⅲ期)有

效性药物在人群中的总体疗效后期临床试验(Ⅳ期)效率在公共

保健系统中的药物的药物经济学研究成本-效果比Ⅳ期研究

的第3个目的是针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和

解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物

次要作用、具体的给药方案（如剂量）、药物相互作用、联合用药

或辅助治疗的影响等。

Ⅳ期研究更重要的目的是将一种新药推广到常规的临床工作

中。

这种举措不仅具有商业性，还有严密的科学性和伦理基础。

事实上如果医生对一种药物的特点不了解，那么即便是优良的

药物也不会被使用。

有一些针对已知有效并且安全性良好的药物的大型研究，其目

的就是为了消除持怀疑态度的医生的疑虑，增强医生对该药的了

解，进而推广药物。

如在链激酶和阿司匹林联合治疗急性心肌梗死方面已经有几个

早期试验和一个大规模研究肯定了链激酶的作用，尽管数据充足，

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但链激酶仍未在临床中应用，甚至有权威人士认为此疗法有危险性。

实际上这种情况很普遍，在长期的实践中临床医生可能常常发

现药物无效或具有潜在的危险性。

由Ⅰ～Ⅲ期临床试验得到的仅仅是初步的证据，并不包括

药物安全性证据。

Ⅳ期研究提供的药物安全性方面的详细资料，是在合理的控制

和严密的监视下进行的，它比经其他任何诸如自发性的药物不良反

应（ADRs）报告黄卡、病例报告、文献等途径获得的资料更可靠。

Ⅳ期研究的重点在于发现不可预见的ADRs，而不是可预见的

ADRs、不严重的ADRs或临床意义不大的异常临床检验指标，因为

这些本应该从药理研究和注册前试验中获得。

在Ⅰ～Ⅳ期研究结束时要列出相对普通的ADRs，然而要获

得罕见的ADRs就需要监察大量的受试者。

这里有一个简单的估算ADR发生率的方法，假如有N个受试

者，经观察未发现某项ADRs，那么该项ADRs的发生率就是可能性

为95%时小于3/N，这意味着要想得到发生率为万分之三的可靠结

论就至少需要1万个病例。

这样庞大数量的受试者在新药注册前几乎得不到，甚至在Ⅳ期

研究后也很难达到。