N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的制备方法.pdfVIP

(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利说明书

(10)申请公布号CN1900073A

(43)申请公布日2007.01.24

(21)申请号CN200610052418.2

(22)申请日2006.07.12

(71)申请人浙江省医学科学院

地址310013浙江省杭州市西湖区天目山路182号

(72)发明人王尊元马臻沈正荣

(74)专利代理机构杭州求是专利事务所有限公司

代理人韩介梅

(51)Int.CI

C07D401/04

C07D239/00

C07D213/00

权利要求说明书说明书幅图

(54)发明名称

N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的制备

方法

(57)摘要

本发明是一种新的有机化学合成方

法，特别是用于治疗慢性骨髓性白血病等

疾病的酪氨酸蛋白激酶抑制剂伊马替尼的

关键中间体N－(2－甲基－5－硝基)苯基－

4－(3－吡啶基)嘧啶－2－胺以及与其结构

类似的N－苯基－嘧啶－2－胺衍生物的制

备方法，目标产物可以由4－芳杂环基－2

－卤代嘧啶与取代苯胺在催化剂存在下缩

合而得。该制备方法原材料价格低，合成

路线科学、合理，且产物收率高，并具有

实施价值，能产生较大的社会效益和经济

效益，并能用于蛋白酪氨酸激酶所致疾病

的预防和治疗。

法律状态

法律状态公告日法律状态信息法律状态

权利要求说明书

1.一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂伊马替尼的关键中间体(如下分子结构图式)N-(2-甲基-

5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(结构式I)及其结构类似物N-苯基-嘧啶-2-胺衍

生物(结构式II)的制备方法，其特征是：4-芳杂环基-2-卤代嘧啶(结构式III)与取代

苯胺(结构式IV)在催化剂存在下缩合而得。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于X代表卤原子，为F、Cl、Br和I；

R1、R2为氢或少于六个碳的脂肪烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔

丁基；或者为芳烃基，包括苄基、芳乙基、取代苄基、三苯基甲基、二苯基甲基；

或者为卤原子，包括F、Cl、Br和I；或者为酰基，包括乙酰基、丙酰基、三氯醋

酰基、苯甲酰基；R3定义如R1，R2，也可以是硝基、氨基、二烷基取代氨基、羟

基、取代羟基、羧基、羧酸酯、酰胺、取代酰胺。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述4-芳杂环基-2-卤代嘧啶(结构

式III)与取代苯胺(结构式IV)的反应在酸性介质的催化下进行，催化介质为无机酸

(如盐酸、硫酸、磷酸)或有机酸(如三氟醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸)或者

为它们的混合物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应介质可以是无水有机溶剂(如

二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、苯、甲苯、丙酮、

乙腈、C1-C6醇)或无机物(如水)及它们的混合物。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述反应的的温度控制在-20℃～

200℃，一般为50～100℃。

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的有机化学合成方法，特别是用于治疗慢性骨髓性白血病等疾病

的蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼关键中间体N-(2-甲基-5-硝基)苯基-4-(3-吡啶基)

嘧啶-2-胺及其结构类似物N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的制备方法。

背景技术

伊马替尼是由瑞士诺华制药公司发明的第一个以癌细胞作用机理为理论指导合理设

计的抗癌药物。2001年5月，美国食品药品管理局(FDA)在短短的两个半月内批准

它作为口服抗癌新药上市，用于治疗慢性骨髓性白血病。2002年2月，FDA又批

准它作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。

伊马替尼是一种新型的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，可以抑制ab