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端粒和端粒酶与人类衰老的关系

摘要：衰老是一种多因素的复合调控过程，表现为染色体端

粒长度的改变、损伤、DNA的甲基化和细胞

的氧化损伤等并已形成了许多学说而端粒学说成为衰老研

究的热点之一。端粒是染色体末端由DNA重复序列组成的

一种特殊结构，具有维持染色体结构稳定性的功能，会随染

色体复制与细胞分裂而缩短。端粒酶作用于端粒，依靠自

身RNA模板合成端粒DNA，维持端粒的长度与结构完整。

端粒和端粒酶在人类长寿和衰老进程中起重要作用，为揭示

衰老机制和延年益寿提供了依据。

关键词：端粒、端粒酶、细胞衰老、人类长寿。

1端粒、端粒酶的结构和功能

早在三、四十年代,人们就发现了真核细胞染色体的末端,有

DNA-蛋白质复合物组成的特殊结构,称为端粒.近年来对端

粒结构已有全面的了解,端粒具有以下特点:

1.1端粒通常由较短的序列串联重复而成,人的端粒序列

为TTAGGG.端粒长度(重复次数)在不同的物种之间差异很大,

从50bp到50kb,人的生殖系细胞的端粒长度约10kb[1].端

粒相关序列最显著的特征是可变性和高度的多态性.

1.2端粒的一条DNA链(5′→3′)富含G碱基,比互补链长,

因而在末端形成一段12-16bp的单链区.

1.3端粒与特异蛋白(非组蛋白)结合形成端粒核蛋白复合

体[2,3],不仅能保护端粒DNA,还对端粒上游基因的转录有

激活或抑制作用.

越来越多的证据表明,端粒具有维护染色体稳定、防止

端粒DNA降解、保护线状染色体完全复制而不缺失其每条链

的5′末端碱基的作用.由于DNA半保留复制方式只能沿5′

→3′方式进行,去除RNA引物后,会在子代DNA分子的两条

新生链的5′端各留下一个缺口[4].因此,随着DNA复制和细

胞分裂,端粒长度会逐渐缩短.

端粒酶（Telomerase），在细胞中负责端粒的延长的一种酶，

是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色

体末端。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中

被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒

稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力

等方面有重要作用。端粒酶的存在，就是把DNA克隆机制

的缺陷填补起来，即由把端粒修复延长，可以让端粒不会因

细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。但是，

在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只

有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆

的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。当细胞分化

成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，

于是，端粒酶的活性就会渐渐的消失。对细胞来说，本身是

否能持续分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背

负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命延续。

2、端粒系统与衰老：

2.1端粒-端粒酶假说

GryfeR等于1997年提出了关于细胞衰老和永生学说,认为

人的正常体细胞分裂次数达到界限时,染色体端粒长度缩

短到一定程度,有丝分裂便不可逆地被阻断在细胞周期的

G1期和G2期之间的某个时期,这时的细胞便进入了老化

期,随后死亡。如果细胞被病毒感染,或p53、RB、p16INK4、

ATM、APC等肿瘤抑制基因发生突变,或K..ras等原癌基因

被激活,或DNA错配修复基因发生突变,或某些基因DNA序

列发生了高度甲基化,或仅发生了低度甲基化,从而(在未

发生核甘酸突变的情况下)改变了该基因的表达,此时细胞

便能越过阻断点继续进行有丝分裂。随着有丝分裂进行,端

粒长度不断缩短,缩短到一定程度时,染色体发生结构畸

变,大部分细胞便死亡,少部分细胞激活了端粒酶活性,

不断合成端粒DNA补充端粒的长度,端粒不再缩短,细胞

便获得无限分裂增生能力而成为永生化细胞。这说是端粒-

端粒酶假说。该假说已为越来越多的研究所证实，如Hastie

发现人结肠端粒限制性片段(TRF)随着供体年龄增加而逐渐

缩短,平均每年丢失33bp的重复序列。Allospp等用人

成纤维细胞研究端粒长度与年龄及有丝分裂能力的关系时

也发现,年龄越小,初始端粒长度越