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β-地中海贫血的基因治疗

β-地中海贫血发病的根本原因是β-珠蛋白基因发生了突变，通过

基因治疗可纠正缺陷基因达到根治疾病的目的。目前针对β-地中海贫

血，Bluebird的BB305已经进入临床三期，若试验顺利，有望近年上

市。BB305是一种慢病毒载体，本文将探讨其研发过程中涉及的基因

组改造及其专利保护情况。

β-地中海贫血的基因治疗byTiPLab江天空▼

β-地中海贫血的基因治疗

β-地中海贫血属于常染色体隐性遗传病，其编码β-珠蛋白的基因

异常使β珠蛋白的合成减少或不能合成，α-珠蛋白大量积累，导致血

红蛋白的组分改变，进而引发红细胞寿命缩短，临床上表现为慢性溶

血性贫血。

基因治疗(GeneTherapy)可将外源基因导入靶细胞，以纠正或补

偿基因缺陷或基因表达异常引起的疾病。

地中海贫血的发病机制明确，纠正其缺陷的β珠蛋白基因即可根

治疾病，因此是理想的基因治疗的疾病模型。

β-地中海贫血的基因治疗流程

β-地中海贫血的离体(ExVivo)基因治疗过程主要包括：

收集病人的造血干细胞；

使用BB305将正常的β-珠蛋白基因导入

其中，使细胞功能恢复正常；

将改造后的造血干细胞回输给病人。

参见：/research-development/our-science/

造血干细胞来源于病人自身，因此不存在配型和排斥的问题。改

造后的造血干细胞进入病人体内后，会源源不断产生功能正常的新的

红细胞，从而缓解甚至治愈疾病。

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Bluebird的病毒载体系统

Bluebird(曾用名为GenetixPharmaceuticals)是一家致力于开发

严重遗传性疾病基因疗法的公司，其在研的BB305是一种携带有人β-

珠蛋白基因的慢病毒载体。

BB305在针对β-地中海贫血的实验性治疗中显示出优于现有治疗

药物的显著优势，并于2015年获得FDA的“突破性疗法”的称号。

然而，BB305的研发并不是一蹴而就的，而是研究人员对病毒载

体基因组多次改造的结果。其中的里程碑事件分别是：

1984-1986年间鉴定出β-珠蛋白基因调

控元件(LCR)；

1994年得到了整合有人β-珠蛋白基因表

达盒的γ-逆转录病毒(γ-RV)；

1996年发现了慢病毒载体(LV)。

在对病毒载体进行改造的过程中，Bluebird进行了大量的专利申

请，同时也与ResearchDevelopmentFoundation(RDF)、

MassachusettsInstituteOfTechnology(MIT)和Children’s

MedicalCenterCorporation(CMCC)等第三方达成了相关专利的独

占许可协议，构建了保护其载体系统有效的专利组合。

逆转录病毒载体(RV)

RV的转染谱广，可以实现外源基因的完全整合。Mulligan和

Nienhuis实验室首先报道了含有人β-珠蛋白基因及其启动子的RV。

随后，MIT的Leboulch等将β-珠蛋白基因、β-珠蛋白基因启动

子及其调控元件LCR反向放置，同时删除了β-珠蛋白基因第二个内含

子中的重复基因，避免病毒粒子在包装前的剪切，得到了具有人β-珠

蛋白基因盒稳定的γ-RV。

为了保护该修饰，MIT递交了多项专利申请，如已授权的美国专

利US5631162A(现已许可给Bluebird)，其权利要求1为：

涉及生产转导β-珠蛋白基因和β-LCR序列的RV的方法，使用权

利要求1中限定的方法得到的载体具有稳定转染细胞系或小鼠骨髓细

胞、病毒滴度达到有效感染骨髓细胞和β-珠蛋白基因高表达的特征。

目前，