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白塞病生物标志物研究进展

【摘要】白塞病是一种以口-眼-生殖器为临床三联征的可变性血管炎，累及

动静脉、关节、胃肠道和神经时会造成患者生活质量降低甚至死亡。前尚缺乏

白塞病实验室诊断标志物，寻找与疾病表型、活动度、严重度相关，能应用于早

期预警、治疗反应监测和预后评估等方面的生物标志物势在必行。该文重点探讨

白塞病生物标志物临床研究进展，明确每种指标在发病机制中的作用，并对未来

研究方向进行了相应展望。

【关键词】贝赫切特综合征；自身抗体；基因；生物标志物；诊断

白塞病是一种具有不同临床表现的可变性血管炎，临床以口腔阿弗他溃疡、

生殖器溃疡和葡萄膜炎为主要三联征，累及动静脉、胃肠道和神经系统时会造成

患者机体严重损伤与死亡。白塞病的发病率和临床表现频率可能因地区和性别而

异：在中国患病率大约为14/100000；严重的大血管、神经和心脏受累在男性患

者中更加常见［1］。前已有的白塞病诊断标准是基于皮肤黏膜表现的：1990

年国际研究组标准以反复口腔溃疡作为白塞病入选标准，患者同时满足反复外阴

溃疡、眼病、皮肤病变和针刺试验阳性中的任意两项即可诊断为白塞病，该诊断

标准特异性较高，可达97.5%；2014年白塞病国际诊断标准对皮肤黏膜病变、神

经损伤及血管受累给予评分，得分N4提示白塞病发生［2-3］o由此：白塞病

的诊断仍然基于疾病临床表现，缺乏有效的实验室指标，可能会造成患者的误诊、

漏诊和延迟诊断。白塞病在复发和缓解期的动态临床表现，以及复杂交叉的疾病

表现谱为筛选识别疾病标志物带来巨大挑战。本文对将结合近年来白塞病免疫分

子、特种蛋白、自身抗体和核酸层面的研究，围绕白塞病表型相关标志物展开综

述。

一、免疫分子

1.细胞因子：白塞病发病进程中1型与17型辅助性T细胞(Thelper,Th)

能诱导早期中性粒细胞激活，随后介导淋巴细胞及其他炎性细胞聚集并渗入血管

壁和周围区域。Thl、Thl7和调节性T细胞(regulatoryTcells,Treg)与

细胞因子随疾病状态发生动态变化。因此，免疫细胞表面标志物和细胞因子表达

谱可用于识别疾病缓解期与活动期。

促炎因子白细胞介素-6(interleuin-6,IL-6)在活动期白塞病患者血

浆中异常升高［4］；同时，IL-6在急性脑实质受累白塞病患者的脑脊液中显

著增加，并与脑脊液总蛋白、脑脊液细胞计数呈正相关，三者在显示疾病活动度

和3年预后均有重要意义［4］,因此，动态监测IL-6可用于评估白塞病病情

进展。托珠单抗(抗IL-6受体抗体)可以降低免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子(t

umornecrosisfactor,TNF)-a药物耐受的白塞病葡萄膜炎患者眼部炎症损

伤，但IL-6在反映白塞病疗效方面仍需进一步研究［5］。Hamzaoui等［6］

相较于有头痛症状的白塞病患者，神经白塞病患者脑脊液中炎症因子-32、I

L-1FB、IL-6、IL-17与TNF-Q的水平明显升高。

IL-17能够进一步刺激促炎因子、中性粒细胞趋化因子产生并放大炎症效

应，加重组织损伤。活动期白塞病患者血清IL-17和Thl7细胞水平较缓解期明

显升高，且与红细胞沉降率、C反应蛋白呈正相关［7］；然而，另一研究表明I

L-17在活动期白塞病葡萄膜炎患者血清中降低，且与疾病活动度无显著相关性

［8］oIL-23是Thl7分化的重要细胞因子，葡萄膜炎及结节性红斑样皮损白

塞病患者的IL-23表达显著上调，并与疾病活动度密切关联。IL-23/IL-17

信号通路的过度激活在白塞病自体炎症损伤中扮演重要角色，重组IL-23可以

体外刺激外周血单个核细胞(peripheralbloodmononuclearcell,PBMC)IL

-17产生，二者介导的Thl7细胞因子表达谱与疾病活动度、先大免疫早期激活

和单核细胞浸润显著相关［9］o由此，深入探讨IL-23/IL-17信号通路失调

对研究白塞病发病机制至关重要。

前集中于单个细胞因子的研究仍在进行：脑脊液与支气管肺泡灌洗液(b

ronchoalveolarlavagefluid,BAL)中IL-26能够用于区分中重度白塞病患

者；体外实验表明，IL-26刺激下的簇分化抗原(clusterof