氯吡格雷循证之旅.pdfVIP

氯吡格雷循证之旅——ACS篇

自1998年全球上市，到2001年进入中国市场至今的12年来，氯吡格雷在

动脉粥样硬化形成性疾病的抗血小板策略方面积累了充实的循证医学证据。无论

在急性冠脉综合征（ACS）、神经科抗缺血性卒中，以及外周动脉血管疾病领域

都深刻地影响了抗血小板治疗领域的发展，推动了多部国外和国内指南的更新，

并自始至终是各类指南的Ⅰ类推荐药物。时至今日，尽管有新的抗血小板药物出

现，氯吡格雷仍然以其全面、强有力的循征医学证据和丰富的临床应用经验，成

为抗血小板治疗的基石用药，深得临床医师的信赖。

最早证实单用氯吡格雷优于阿司匹林的研究

1996年CAPRIE研究

之前，已有一些临床试验肯定了长期抗血小板治疗降低临床血栓事件风险

的作用，但是抗血小板药物阿司匹林和噻氯匹定却仍存有严重潜在副作用。作为

一种新型噻吩并吡啶类血小板聚集抑制剂，氯吡格雷的临床疗效得到CAPRIE

研究（在高危缺血事件患者中对比氯吡格雷和阿司匹林疗效和安全性）的首次肯

定。该研究结果1996年发表于《柳叶刀》杂志（Lancet1996,348:1329）。

CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入新发缺血性卒

中、心肌梗死或有症状的周围血管病患者19185例，随机分为两组，分别服用阿

司匹林325mg/d或氯吡格雷75mg/d，随访时间长达3年，平均1.91年。意向

治疗分析显示，氯吡格雷组缺血性卒中、心梗或血管性死亡发生率为5.32%/年，

而阿司匹林组为5.83%/年。与阿司匹林组相比，应用氯吡格雷的患者相对风险

下降8.7%（P=0.043，图1）。两组在安全性方面无显著差异。与阿司匹林相比，

氯吡格雷组胃肠道出血发生率更低，且并未出现更多的中性粒细胞减少。

因而，CAPRIE研究者认为，动脉粥样硬化患者长期服用氯吡格雷，其降

低缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的风险优于阿司匹林，此外，前者的总体

安全性至少与中等剂量的阿司匹林相当。

揭幕阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板时代的到来

2001年CURE研究

虽然有阿司匹林、肝素等治疗手段，非ST段抬高急性冠脉综合征

（NSTE-ACS）患者心血管事件再发风险仍然较高。为了探索如何降低ACS患

者的短期及长期缺血事件的再发风险，研究者进行了CURE研究（不稳定性心

绞痛患者服用氯吡格雷预防复发事件研究），研究结果于2001年发表于《新英格

兰医学杂志》（NEnglJMed2001，345：494）。

CURE研究共计纳入12562例急性发作24h内的NSTE-ACS患者，随机分

组后分别给予阿司匹林+氯吡格雷（300mg负荷剂量，继以75mg/d维持）或阿

司匹林单药治疗3~12个月。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中

组成的复合终点。

研究结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗

血小板治疗显著降低主要终点事件发生率20%（9.3%对11.4%，P0.001，图2）。

主要终点事件或难治性缺血事件发生率方面，联合治疗组也显著低于阿司匹林单

药治疗组（16.5%对18.8%，P0.001）。进一步分析显示，氯吡格雷的获益在随

机化后数小时内即体现出来，随机化后24h内联合治疗组心血管死亡、非致死

性心梗、卒中、难治性或严重缺血均明显低于阿司匹林单药治疗组[1.4%对2.1%；

风险比（HR）=0.66；95%可信区间（CI）0.51~0.86]。安全性方面，阿司匹林

联合氯吡格雷双联抗血小板治疗组的严重出血更为常见[3.7%对2.7%，相对风险

比（RR）=1.38，P=0.001]，但两组威胁生命的出血事件（P=0.13）或出血性卒

中发生率无显著差异。

2001年CURE研究结果发布后，2002年，欧洲心脏病学会（ESC）NSTE-ACS

指南即收录该研究，并据此建议：对于NSTE-ACS患者，推荐使用氯吡格雷用

于急性期的治疗，及长期维持治疗9~12个月（Ⅰ，B）。2002版美国心脏病学会

/美国心脏学会（ACC/AHA）不稳定性心绞痛和非ST