口服固体制剂溶出度试验关键技术指导原则.docxVIP

普通口服固体制剂溶出度实验

技术指引原则

（草稿）

药物审评中心

10月

目录

一、前言…………………1

二、背景…………………1

三、生物药剂学分类系统………………2

四、溶出度质量原则建立…………2

（一）新化合物制剂溶出度质量原则建立……3

（二）仿制药物溶出度质量原则建立…………4

（三）特例……………5

（四）绘图或效应面优化法…………5

（五）体内-体外有关性………………5

（六）质量原则验证和确认………6

五、溶出曲线比较………………………6

（一）非模型依赖法……………………6

1.非模型依赖相似因子法……………………6

2.非模型依赖多变量置信区间法……………7

（二）模型依赖法……………………8

六、普通口服固体制剂上市后变更溶出度研究…………………8

七、体内生物等效性实验豁免………9

附录

普通口服固体制剂溶出度实验技术指引原则

一、前言

本指引原则合用于普通口服固体制剂，涉及如下内容：（1）溶出度实验普通规定；（2）依照生物药剂学特性建立溶出度质量原则办法；（3）溶出曲线比较记录学办法；（4）体内生物等效性实验豁免（即采用体外溶出度实验代替体内生物等效性实验）普通考虑。

本指引原则还针对药物处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度实验确认药物质量和疗效一致性提出了建议。附录对溶出度实验办法学、仪器和操作条件进行了概述。

二、背景

固体制剂口服给药后，药物吸取取决于药物从制剂中溶出或释放、药物在生理条件下溶解以及在胃肠道渗入。由于药物溶出和溶解对吸取具备重要影响，因而，体外溶出度实验有也许预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度实验办法，有下列作用：

（1）评价制剂批间质量一致性；

（2）指引新制剂研发；

（3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场合变更和生产工艺放大），确认药物质量和疗效一致性。

在药物批准过程中拟定溶出度质量原则时，应考虑到药物溶解性、渗入性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药物批间质量一致性、变更以及工艺放大先后产品质量一致性。

对于新药申请，应提供核心临床研究和/或生物运用度研究用样品以及其她人体研究用样品体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究基本上制定溶出度质量原则。无论是新药还是仿制药申请，均应依照可接受临床研究用样品、生物运用度和/或生物等效性研究用样品溶出度成果，制定溶出度质量原则。

三、生物药剂学分类系统

依照药物溶解性和渗入性，推荐如下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon

1995）：

1类： 高溶解性–高渗入性药物

2类： 低溶解性–高渗入性药物

3类： 高溶解性–低渗入性药物

4类： 低溶解性–低渗入性药物

上述分类原则可作为制定体外溶出度质量原则根据，也可用于预测能否建立良好体内-体外有关性（IVIVC）。药物溶解性是通过将最高剂量单位药物溶解于250mlpH值介于1.0和8.0之间溶出介质中测定而得。当药物剂量除以介质中药物浓度不大于或等于250ml时，即为高溶解性药物。普通状况下，在胃肠道内稳定且吸取限度高于85%或有证据表白其良好渗入性药物，可以为是高渗入性药物。

在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15?20分钟。对于高溶解性-高渗入性（1类）及某些状况下高溶解性-低渗入性（3类）药物制剂，以0.1mol/LHCl为介质，在恰当溶出度实验条件下，15分钟溶出度不不大于85%时，可以为药物生物运用度不受溶出行为限制，即制剂行为与溶液相似。在这种状况下，胃排空速度是药物吸取限速环节。如果药物溶出比胃排空时间慢，建议在各种介质中测定溶出曲线。

对于低溶解性-高渗入性药物（2类），溶出也许是药物吸取限速环节，有也许建立较好体内外有关性。对于此类制剂，建议在各种介质中测定溶出曲线。

对于高溶解性-低渗入性药物（3类），渗入是药物吸取限速环节，也许不具备好体内外有关性，吸取限度取决于溶出速率与肠转运速率之比。

对于低溶解性-低渗入性药物（4类），制