口服缓释制剂释放度研究的基本原则与要求.docx

PAGE

PAGE1

口服缓释制剂释放度研究的基本原则与要求

（一）释放度研究的总体考虑

释放度系指缓释制剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。体外释放度是口服缓释制剂处方工艺筛选的重要指标，同时释放度检查也是有效控制产品质量，验证批内与批间产品质量是否一致，确定产品是否可以放行以及产品在效期内质量是否符合要求的重要指标。对于所建立的体外释放度检查方法，如能结合体内研究结果，建立体内外相关性，则体外释放度测定不仅可以作为控制产品质量的指标，并且可以在一定程度上预测产品的体内行为。

缓释制剂的释放行为受很多因素的影响，例如药物自身的特点（溶解度、晶型、粒径、剂量等），辅料（种类、用量等），制剂生产工艺过程等，故释放度检查方法应具有一定的区分能力，能够区分由于生产中关键参数改变（如控制释放行为的关键辅料的用量改变等）而可能显著影响体内释放及生物利用度的不同产品。可以通过考察不同处方释药行为的差异来验证所建立方法的区分能力。但检查方法又不能过于敏感，以致于微小的变化均被视为不同。可以通过考察释放介质的pH、转速、体积等的变化对释放行为的影响来验证所建立的方法的敏感性。对于释放度方法可靠性和限度合理性的评判，还需要结合体内研究数据进行综合分析。

对于同一制剂的不同规格，推荐采用相同或至少类似的体外释放度测定条件。对于不同厂家研制的同一品种的缓释制剂，如产品的释药机制不同，所建立的体外释放度测定方法可以不同，只要所建立的方法能控制和反映产品质量即可。

药物的研究开发本身具有明显的阶段性，是一个不断完善的过程。通常释放度研究会随着产品从申报临床向申报生产的推进、认识的不断深入、体内试验信息的获取，不断得到完善。

（二）具体的技术要求

1、释放度研究方法的建立

释放度研究方法的建立包括测定条件的选择及释放量测定方法的建立。药物的体外释放行为受制剂本身因素和外界因素的影响，制剂因素系指主药的性质、处方、工艺，外界因素系指释放度测定的仪器装置、释放介质、转速等条件。释放度测定条件的选择关系到最终确定的释放度检查方法能否切实反映制剂的释放特点。若释放条件过于剧烈，则可能无法区分因处方或工艺不同产生的释放行为的变化，故一般建议选择较为温和的条件，以加强方法的区分能力。研究过程中，需要综合考虑各种外界条件对释放行为的影响，通常需对仪器、释放介质、转速等进行详细的考察。

1．1仪器装置：对于仪器装置的选择，应考虑具体的剂型及可能的释药机制。通常情况下，建议选择药典收载的仪器装置进行释放度检查。片剂一般倾向于选择桨法，转篮法多用于胶囊及可能会漂浮的制剂。如采用其他特殊仪器装置，需提供充分的依据。

1．2释放介质：释放介质的选择依赖于药物的理化性质（溶解性、稳定性、油水分配系数等）、生物药剂学性质（吸收部位等）及口服后可能遇到的生理环境。在研究过程中，一般推荐选用水性介质，介质的体积需使药物符合漏槽条件。

由于不同pH下药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶胀、溶蚀速度可能不同，建议对不同pH值（模拟胃肠道的生理环境）条件下的释放行为进行考察。为了便于比较，建议绘制释放量、时间以及介质的pH值构成的三维释放曲线图。通常选择类似胃肠液的介质（如pH1.2的盐酸溶液、pH4.5、6.8的缓冲液。有些情况下亦可考虑pH7.8及以上的释放介质，或者不同pH介质的更换）或脱气后的新鲜蒸馏水。如药物的溶解性很差，也可在其中加入少量的表面活性剂。必要时，还需考虑离子强度和表面张力的影响。根据以上研究结果，一则可以了解制剂对口服后可能遇到的生理环境的敏感性，二则可以通过考察不同处方在不同释放介质中释放行为的差别，选择具有较强区分能力的条件。

1．3转速：某些缓释制剂在不同转速下的释放行为基本一致，说明其释放特性受释放介质的流动形态影响较小。但对于大部分制剂而言，不同转速下的释放行为会有不同，例如溶蚀型制剂，转速越大，释放越快，故应考察制剂在不同转速下的释放行为。转速过快,可能削弱对不同制剂释放行为的区分能力，所以不推荐首选过高转速。如确有需要，应进行充分的验证，证明在所用转速下能够区分不同产品质量。

1．4取样时间点的设置：为了解产品的释放特性，通常应选取足够多的取样测试点，以绘制完整的释放曲线（包括上升曲线及达到平台的阶段）。前期取样点的间隔应比较短，后期取样点间隔可相对延长，直至90％以上的药物释放或达到平台期。释放度整体考察时间要根据制剂释放时间长短不同而异，一般不宜短于给药间隔。

1．5释放量测定方法：释放量的测定，即已释放入介质中药物的定量测定，其技术要求应符合测定药物含量的一般原则。常用的方法有UV法和HPLC法。方法学验证过程中除常规考虑外，尚应关注：主药在释放介质中的稳定性；最佳取样量，以保证测定简便，尽量减小误差；滤器的性质，考证