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血管性痴呆的分子机制及相关药物的研究进展

摘要血管性痴呆（VD）是仅次于阿尔茨海默病的痴呆常见类型之一，包

括缺血性或出血性脑血管疾病或是缺血、缺氧引起的慢性低血流灌注所致的临床

综合征，是唯一一类有望预防和治疗的痴呆。伴随着VD分子机的制不断深入

研究，以转化医学为突破口研究VD药物的防治，成为国内外学者探索的热点。

本文就近几年VD的分子机制及相关防治药物研究进行综述。

关键词血管性痴呆；药物；转化医学；分子机制

血管性痴呆（Vasculardementia，VD）是由各种脑血管因素导致脑组织损

害进而引起获得性的智能损害综合征，其患病率大约占脑卒中幸存者的1/3[1]。

据Meta分析，在世界范围VD是发病率仅次于阿尔茨海默病（Altheimer，s

disease，AD）的痴呆类型[2]。在亚洲，VD已经成为老年痴呆的首发原因，我

国的VD发病率也呈逐年上升的趋势[3]，VD已经成为全球棘手的常见病。由

于VD是老年期痴呆中可以预防并有希望治疗的痴呆疾病之一，故越来越多的

学者将痴呆研究的重点转移到VD上来。随着现代影像学技术及组织病理学的发

展，人们更加深入地认识到除血管损害的因素外的分子机制，使得越来越多的

药物得以研制与应用。

1VD的分子机制

VD的发病机制目前尚未完全阐明，而从分子水平研究可有助于更加深入

了解VD的发病机制，从而更好地发现有意义的标志物，进而为临床治提供可

靠靶标疗。目前VD的发病的分子机制研究主要集中在胆碱能系统、突触及突触

可塑性的改变、氨基酸神经递质、锌离子神经毒性作用、氧化应激与炎性反应、

tau蛋白和Aβ淀粉样蛋白、神经细胞内钙调蛋白（calmodulin，CaM）和钙调

蛋白依赖性蛋白激

酶Ⅱ（calmodulindependentproteinkinaseⅡ，CaMPKⅡ）。

2胆碱能系统

2.1VD与胆碱能系统早在20世纪70年代初就有学者提出中枢胆碱能突触

是学习记忆的结构和生理学基础的假

说[4]。乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）存在于胆碱能神经元囊泡中，是

中枢胆碱能系统中重要的神经递质，其主要功能是维持意识的清醒，在学习记

忆中起重要作用。VD的胆碱能系统受损机制可能是因缺血、缺氧导致葡萄糖氧

化代谢受损，使丙酮酸生成减少，从而使乙酰胆碱的合成原料—乙酰辅酶A

生成减少，最终导致Ach合成不足，影响学习记忆[5]。许多实验研究也

表明，中枢胆碱能神经元的损伤可能是认知功能受损的形态学基础[6]。乙酰胆

碱的代谢过程受乙酰胆碱酯酶（acetylcho-linesterase，AchE）和胆碱乙酰转移

酶（cholineacetyltransferase，ChAT）的调节，两者的共同作用维持乙酰胆碱

的动态平衡。但因Ach性质不稳定，易被水解，因此除检测Ach水平外，还

可检测合成乙酰胆碱的关键酶ChAT间接反应胆碱能情况。

2.2作用于胆碱能系统的药物VD患者海马区和颞叶区的ChAT活性降低，

并伴随AchE和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BuChE）活性的升高[7]。

在给予VD患者利斯地明后，可抑制AChE和BuChE的活性，改善患者临床

症状[8]。Servello等[9]通过27例男性和43例女性老年VD患者给予利斯地明也

有一致结果。有研究发现[10]，漆树黄酮可呈剂量依赖性（5、10、25mg/kg）

的增加由内皮损伤功能障碍（experimentalendothelialdysfunction，ED）和VD

诱导的高同型半胱氨酸血症大鼠的Ach含量。亦有将2-VO复制的VD大鼠模拟

慢性脑血流灌注不足的研究表明，尼可地尔[三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子

通道开放剂，KATP]可增加Ach含量，从而改善缺血体积，减弱认知功能损

伤，保护脑神经[11]。Gupta等[12]的研究也发现，VD大鼠的Ach活

性受阻，在给予阿戈美拉汀和长春西丁后增加脑内的Ach含量和氧化应