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2023细胞衰老与2型糖尿病

摘要

细胞衰老是指细胞进入永久性细胞周期停滞的状态，具有衰老相关分泌表

型分泌、大分子损伤及代谢失调等特征。新近研究显示，细胞衰老与2型

糖尿病之间有着密切的联系。一方面，2型糖尿病的糖脂毒性微环境可加

速细胞的衰老和积累。另一方面，细胞衰老可促进2型糖尿病的发生发展，

如胰岛β细胞衰老可造成β细胞功能障碍；脂肪细胞衰老可导致促炎细胞因

子分泌，引起脂肪代谢障碍，加重胰岛素抵抗；此外，血管内皮细胞、视

网膜内皮细胞等衰老可促进糖尿病慢性并发症的发生。细胞衰老既是2型

糖尿病发病的重要因素，同时也是2型糖尿病进展的结果，靶向细胞衰老

的措施有望成为治疗2型糖尿病的新策略。

细胞衰老是指细胞受到各种刺激后出现永久性细胞周期停滞的一种状态。

细胞衰老是整体衰老的生理基础，也是整体衰老在细胞水平的重要体现[1]。

细胞衰老可发生在生命的各个阶段，在机体中常扮演双重角色，一方面具

有促进组织修复、调节机体发育、抑制肿瘤等生理作用；另一方面，可导

致多种衰老相关性疾病的发生，如动脉粥样硬化、骨质疏松症、肿瘤、糖

尿病、神经退行性病变等[2]。2型糖尿病是最常见的衰老相关性疾病之一。

据2021年国际糖尿病联盟统计，75~79岁人群2型糖尿病的患病率高达

24.0%[3]。在确诊的成人糖尿病中，近一半为老年人群[4]。近年来诸多研

究报道，细胞衰老是2型糖尿病发病过程中的关键环节[5]。深入探究细胞

衰老与2型糖尿病之间的病理生理联系，或将为2型糖尿病的防治提供新

靶点。

一、细胞衰老的概念

(一)细胞衰老的分型

细胞衰老主要可分为复制性衰老和应激诱导性衰老，前者是由于端粒长度

随着细胞的复制逐渐缩短，直至染色体末端完全裸露，最终导致DNA损

伤以及细胞衰老的发生，这种端粒缩短导致的细胞衰老通常是生理性的；

后者是由于外界各种刺激所诱导的细胞衰老，主要刺激因素包括不可修复

的DNA损伤(如电离辐射、紫外线、化疗药物等)、癌基因激活、抑癌基

因失活、氧化应激、表观遗传改变等，这些外界刺激诱导的细胞衰老通常

是病理性的，导致机体过早衰老或发生衰老相关性疾病[6]。

(二)细胞衰老的特征

当细胞发生衰老时，可出现细胞体积增大、细胞核内陷、染色质重组等形

态学改变，此外细胞衰老还具有细胞周期停滞、衰老相关分泌表型

(senescenceassociatedsecretoryphenotype,SASP)分泌、大分子损

伤及代谢失调等重要特征[7]。

1．细胞周期停滞：

细胞周期停滞是细胞衰老最重要的特征，也是体内或体外鉴定细胞衰老的

重要标志。细胞衰老所表现的增殖抑制不同于静止期和终末分化期细胞，

静止期细胞的增殖抑制是一种暂时状态，通过适当的刺激可恢复增殖；终

末分化期细胞是执行特定功能的成熟细胞，虽伴随着持久的细胞周期停滞，

但其介导的信号通路与衰老细胞不同[8]。在哺乳动物中，视网膜母细胞瘤

(retinoblastoma,RB)家族和p53蛋白是衰老细胞建立细胞周期停滞的关

键因子，可被细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)

磷酸化后而激活。而在衰老细胞中，CDK2抑制因子p21WAF1/Cip1和

CDK4/6抑制因子pl6Ink4a会不断积累，导致RB蛋白的持续激活，随之

引起细胞周期停滞[8]。然而，目前尚无衰老细胞周期停滞的特异性标志物，

RB和p53蛋白激活也可发生于其他形式的细胞周期停滞，即便是衰老特

异性的pl6Ink4a，在某些非衰老细胞中也有表达[9]。因此，检测衰老相

关的细胞周期停滞需要对多种标志物和特征进行考量。

2．SASP：

衰老细胞虽出现增殖抑制，但仍具有代谢活性甚至表现出代谢增强。衰老

细胞可分泌多种促炎细胞因子、生长因子、趋化因子、细胞外基质蛋白酶

等，这些分泌的因子统称为SASP[1,7]。SASP可通过自分泌促进并维持

细胞衰老，也可通过旁分泌改变周围细胞的微环境，从而加速其他细胞衰

老。在特定背景下，SASP的组成和功能是多样的。例如，白细胞介素

(interleukin,IL)-6和IL-8作为SASP的重要组分，一方面可激活免疫清

除系统