(医学课件)药物化学-利尿药及合成降血糖药物.pptVIP

合成本品以水杨酸为起始原料,经氯化、甲基化、酰氯化生成2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯,然后与苯乙胺缩合,再经氯磺化、氨化生成4-[2-（2-甲氧基-5-氯-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺,与环己基异氰酸酯缩合来制备。*合成路线*本品服后2～5h血药浓度达峰值,与蛋白结合率高达95%,持续时间长,在肝脏代谢,代谢反应与第一代不同,发生在磺酰脲的脲基末端环己环上,其主要代谢产物是仍具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲,代谢产物一半由胆汁经肠道,一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍具有生物活性,肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖。*格列本脲的体内代谢*大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链,脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同,其主要代谢方式是脂环的氧化羟基化,代谢产物活性降低,而不是失活。苯环上的甲基由于受苯环吸电子作用很易氧化,所以第一代药物作用时间短。而脂环氧化较难,且代谢产物有效,作用时间长。*盐酸二甲双胍

metforminhydrochloride*双胍类药物的发展*在20世纪20年代人们就发现胍类化合物能降低体内血糖水平,但因为肝肾毒性较大不适宜作为药用。直到1957年发现苯乙双胍（phenformin）具有降低血糖的作用,随后又陆续上市了二甲双胍（metformin）和丁福明（buformin）。后来发现苯乙双胍可引起乳酸增高,发生乳酸中毒,很多国家已于20世纪70年代停止使用。*二甲双胍的这种副作用发生率极少,已广泛应用于欧洲、中国和加拿大等国家；双胍类药物的化学结构均有一个双胍母核连接不同的侧链。*双胍类药物能明显降低糖尿病人血糖水平,但对正常人血糖无影响。其作用机制与磺酰脲类不同,不是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,而是促进组织对葡萄糖的摄取、减少葡萄糖经肠道吸收、增加肌肉组织中糖的无氧酵解、减少肝内糖异生而使肝葡萄糖生成减少、增加胰岛素与其受体的结合能力、抑制胰高血糖素的释放。*此外,双胍类还能降低高血脂病人的低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇,可能延缓糖尿病人血管并发症的发生。*第二节利尿药Diuretics按利尿药的效能分为3类:高效利尿药，呋塞米中效利尿药，氢氯噻嗪低效利尿药，乙酰唑胺*高效利尿药该类药物能抑制髓袢升枝粗段髓质部和皮质部对Na＋、Cl-的主动重吸收,影响肾脏的稀释功能和尿的浓缩功能,如呋噻米。*中效利尿药该类药物能抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na＋、Cl－的再吸收,只影响肾脏的稀释功能,对浓缩功能无影响,如氢氯噻嗪。 *低效利尿药该类药物分2部分：1、作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺。2.作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰Na＋再吸收和k＋分泌的保钾利尿药，如螺内酯。*磺酰胺类利尿药的发展1937年在磺胺作为抗菌药用于临床后不久,就发现在治疗过程中可以造成病人排碱性尿引起代谢性酸中毒（体内血液pH小于7.30）的情况。进一步发现这是由于磺胺抑制了肾脏的碳酸酐酶（carbonicanhydrase）,减少了肾小管上皮细胞向管腔泌氢,氢钠交换减少,钠离子的重吸收减少,引起血液碱储备不够,二氧化碳结合力下降,血液对酸性物质的缓冲能力下降。*磺胺虽能通过抑制肾脏的碳酸酐酶,减少钠离子的重吸收而产生利尿作用,但不能作利尿药使用,因作用弱,剂量较大,副作用严重,于是对磺胺类碳酸酐酶抑制剂进行研究,寻找利尿药以代替毒性较大的有机汞类利尿药。*