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化疗竟会让癌细胞“干细胞”化，使其增殖能力更强！

近日，来自德国查理特大学医学院肿瘤免疫学的ClemensA.

Schmitt教授带领的研究团队在《自然》杂志上发表了一项超级重磅

的研究。Schmitt教授发现，那些诱导癌细胞进入衰老状态的化疗药

物，在把癌细胞逼上绝境的同时，也赋予它们干细胞活性，使它们具

备更强的增殖和侵袭能力。而一旦这些细胞有机会生存下来突破衰老

障碍，那么极少量的这种细胞就可以在小鼠体内快速形成完整的肿瘤

组织。这一发现同时在小鼠和人体试验中被证实。

Schmitt教授

说到这里，大家可能会感觉到很矛盾，化疗诱导的衰老状态不是

会抑制癌细胞增殖吗？为什么又会增强癌细胞的增殖能力呢？

这还得从细胞衰老说起。

细胞衰老其实是机体维持稳态的一个重要机制。当细胞受到严重

损伤时，例如大量无法修复的DNA损伤，细胞就会启动基因重编程，

诱导受损细胞进入衰老状态，使其分裂停止，防止这些潜在的有害细

胞的进一步增殖。显然，这也是许多化疗药物的起效机制。

然而，有趣的是，很早之前人们就发现，许多涉及细胞衰老的基

因，在干细胞活性的调节网络上占有重要地位。例如，与细胞衰老状

态密切相关的信号分子，大名鼎鼎的P53蛋白，在干细胞活性的维持

过程中，同样起着非常重要的作用。

更有趣的是，此前的研究还发现，这些受损后进入衰老状态的细

胞，可以分泌一些细胞因子，促进周围肿瘤细胞的基因重编程，使这

些肿瘤细胞获得干细胞活性，促进肿瘤的发展。

因此，Schmitt教授便想，化疗在诱导癌细胞进入衰老状态的同

时，会不会也赋予癌细胞本身干细胞活性呢？

为此，Schmitt教授首先在体外将从淋巴瘤小鼠模型中提取的癌

细胞与化疗药物阿霉素一起培养，获得进入衰老状态的癌细胞或者对

阿霉素耐药的癌细胞，并对这两组细胞进行基因富集分析（GSEA）。

结果发现，那些对化疗敏感身处绝境的癌细胞，其基因表达具有显著

的之前已经确定的干细胞基因表达特征，而对阿霉素耐药没有进入衰

老状态的癌细胞，则没有表现出这种特征。

不仅如此，Schmitt教授还对B细胞慢性白血病患者体内进入衰老

的癌细胞，以及其他进入衰老状态的多种人类来源的癌细胞，包括黑

色素瘤细胞，结肠癌细胞，乳腺癌细胞进行了基因富集分析，同样发

现它们获得了与干细胞相关的活性。也就是说，无论小鼠还是人类来

源的癌细胞，在进入衰老状态后，都会出现干细胞特征。

但是，这种干细胞活性对于癌细胞来说意味着什么呢？

在接下来的实验中，Schmitt教授解除了淋巴瘤细胞因化疗引起

的衰老状态，结果竟然发现，相比于那些对阿霉素耐药的癌细胞，经

历绝境重获新生的癌细胞，其增殖能力显著提高，是这些耐药癌细胞

的2倍，并且这种能力一直持续到100天后。

同时，当把这些绝处逢生的肿瘤细胞移入小鼠体内时，只需要

100个癌细胞就能在小鼠体内形成肿瘤，而那些对阿霉素耐药没有进

入绝境的癌细胞，至少需要1000个以上才能在小鼠体内形成肿瘤，也

就是说，化疗诱导的衰老相关基因重编程，在促使癌细胞进入绝境的

同时，也使其学会了更强的形成肿瘤的能力。

经历衰老状态后复活的癌细胞增殖能力显著增强（红色）

那么让癌细胞进入衰老状态的化疗，到底是如何又赋予癌细胞干

细胞活性的呢？

通过对阿霉素处理后进入衰老状态的淋巴瘤细胞进行基因富集分

析，Schmitt教授发现，癌细胞内，与干细胞活性密切相关的Wnt信

号通路以及Notch通路都被显著激活了。而由于此前的研究已经表明

Wnt信号通路在血液肿瘤中以及干细胞中作用更为重要，同时Wnt的

激活还可以诱导Notch激活。因此Schmitt教授认为，衰老相关的基

因重编程应该是通过激活癌细胞内的Wnt通路导致其获得干细胞活性

的。

随后