无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点.pdfVIP

摘要：结合厂房设施和设备以及无菌原料药的生产工艺特点，从

方案设计和实施过程中的注意事项两个方面，阐述了无菌原料药的无菌

工艺模拟试验要点，以期为无菌原料药生产企业实施无菌工艺模拟试验

提供参考。

关键词：无菌原料药；无菌工艺模拟试验；验证；方案设计

0引言

在制药行业，对于用无菌工艺生产的无菌药品，尚没有直接的方法

可用于测定物料的无菌性，一般通过成品的抽样检验、无菌系统自身的

验证、环境监测和无菌工艺模拟试验来保证药品的无菌性。对于无菌原

料药，其生产批量通常较大，无菌生产工艺既包含液体状态，又包含固

体状态，模拟物的选择往往跟生产工艺特点和设备的耐受性有关，无菌

工艺模拟试验中部分工艺受污染的风险要远高于正常生产工艺。

无菌工艺模拟试验，既是对无菌工艺保证水平进行验证，也是对工

艺设备的保存时限进行验证。

1厂房设施和设备特点

无菌原料药生产设施必须使用不同洁净级别的工艺设备，如配制罐、

除菌过滤系统、结晶罐、过滤洗涤干燥机、干燥器、磨粉机、混粉机和

分装机。

无菌生产工艺的核心操作通常在B级背景下的A级环境下完成，如

加晶种、无菌取样、无菌连接、分装、混粉时其他物料的加入、无菌器

具保存等。如果生产过程中使用隔离器技术，可在C级或D级的背景环

境下完成。

2无菌原料药的生产工艺特点

无菌原料药的生产工艺特点如下：

（1）工艺设备非标准化。

（2）一般包含液体和固体两种状态。

（3）多采用除菌过滤方式来实现物料的无菌化处理，在最终无菌处

理（如过滤）前，应严格控制微生物限度。

（4）无菌生产工艺中的高风险点较多，如人员干预：加晶种、无菌

取样、环境监测；设备密闭：灭菌和密闭保存、无菌组装、各工序转移

的无菌连接；内包材：无菌处理、传递等。

（5）无菌生产工艺过程所用的工器具及任何与产品接触的设备表面

必须使用经过验证的灭菌工艺进行处理。

（6）对人员素质要求高。

（7）对环境要求高。

（8）尽可能采用密闭工艺，任何开放操作都属于高风险操作。

（9）对干预（固有干预和纠正干预）有严格控制。

（10）最终产品都必须进行严格密封。

（11）对储存和运输过程要求严格，对容器也有很高要求。

3方案设计

3.1无菌生产工艺风险评估

无菌生产工艺的设计基于对产品特性、工艺技术和无菌保证措施的

认知和经验的积累，在设计无菌工艺模拟试验方案前，应对无菌生产过

程开展系统性风险评估，以充分识别无菌生产过程中潜在的风险点。常

用鱼骨图、故障模式影响分析等风险评估工具进行风险评估。表1为无

菌工艺风险故障模式影响分析示例。

3.2模拟范围

无菌工艺模拟试验应从第一步无菌操作开始，即经除菌过滤或其他

方法获取无菌药液，直至无菌产品完全密封结束。

3.3模拟试验频次

新建无菌生产线在正式投产前，每班次应当连续进行三次合格的模

拟试验。正常生产中，每班次每半年应至少进行一次模拟试验。

3.4模拟灌装数量和持续时间

无菌工艺模拟试验的灌装数量应足以保证评价的有效性，应保证完

成模拟方案中设计的各种干预活动不低于正常生产数量，应通过风险评

估对所设计的灌装数量、持续时间、模拟方式、预期收率做出合理说明。

例如，采用铝听材料包装，每批正常生产数量为12～15桶，则模拟时的

灌装数量应超过最大包装数量15桶；模拟时间应综合考虑工艺、人员参

与批次要求、保留时间等因素进行确定；模拟时的灌装体积不一定与实

际灌装体积一样，考虑到培养基的可生长性，以及培养基可通过振荡等

方式接触到灌装容器表面，CFDA《无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）》

第二次征求意见稿推荐：灌装体积应能达到容器体积的1/3～1/2。

在计算模拟投料量时，不仅要考虑灌装数量和灌装体积，还应通过

搅拌、部分使用CIP管路喷淋等方式，保证模拟物料与各工艺设备内表

面充分接触，不需要模拟物料的体积与实际体积一致。

3.5模拟方式的选择

无菌原料药生产工艺通常由多个工艺单元构成，可采用分段模拟或

连续模拟方式进行模拟试验。模拟试验应包括无菌生产工艺的各单元操

作系统以及各单元间