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蛋白质羰基的形成、降解及其与相关疾病的

关系-病理学论文-基础医学论文-医学论文

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氧化应激是指机体在病理状态下，体内高活性分子如活性氧

自由基(reactiveoxygenspecies，ＲOS)产生过多，氧化程度超出氧化

物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤［1］。Ｒ

OS主要包括O2+与OH－及其活性衍生物如H2O2、HOCl、O2、LO、

LOO及LOOH等。ＲOS反应活性高，能迅速与细胞内各种生物大

分子反应，引起细胞水平上的损伤，其中包括DNA、脂质和蛋白质

的氧化损伤［2］。蛋白质在生物体正常生命活动中担负着催化、调节、

转运、储存、运动和支架作用等重要功能。因而，有学者认为蛋白质

的氧化损伤在疾病的病理生理过程中起着至关重要的介导作用［3］。

蛋白质羰基化是蛋白质氧化损伤中的一种，其本身是氧化应

激中的一种不可逆的化学修饰，指的是氨基酸残基侧链受到氧自由基

攻击最后转变成羰基产物［4］。蛋白质的羰基化修饰后会引起蛋白质

结构的改变，使其失去原有的生物学功能，最终导致细胞和组织功能

紊乱，出现机体病理生理改变。

已有研究表明，蛋白质羰基化聚集参与了衰老、凋亡以及多

种神经退行性疾病的病因和病理生理演变。本文将重点综述蛋白质羰

基的形成和降解及其在多种相关疾病中的可能作用。

一、羰基化蛋白质形成的机制

蛋白质羰基化是蛋白质的非酶促的不可逆羰基修饰，根据是

否有ＲOS的参与将羰基蛋白的生成途径分为两大类:

(1)ＲOS直接氧化蛋白质侧链氨基酸生成羰基蛋白(即自

由基氧化);(2)蛋白质在脂质氧化和非酶糖基化过程后生成羰基蛋

白(即糖基化)［5］。

在体内金属离子(铁离子或铜离子)催化氧化系统帮助下，Ｒ

OS能直接氧化蛋白质侧链的赖氨酸、精氨酸、脯氨酸和苏氨酸等残

基形成羰基［4-6］。此外，羟基自由基还可直接作用于肽键，使肽键

断裂，在断裂处产生羰基，此途径又称酰胺化。其主要的原理是羟

基自由基抽提碳原子上的氢，使碳原子氧化，在此基础上水解断裂。

非酶糖基化蛋白质的非酶糖基化反应(简称糖基化反应)是羰基蛋白

生成的另一重要途径。脂质氧化和非酶糖氧化过程后形成的活性羰基

类物质(reactivecarbonylspecies，ＲCS)，主要是一些不饱和醛，如:

4-羟基壬烯醛(4-hydroxy-trans-2-nonenal，HNE)、丙烯醛(acrolein，

ACＲ)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)，这些活性羰基分子本身

含有羰基，能够通过羰氨交联直接结合到蛋白质侧链上半胱氨酸、组

氨酸以及赖氨酸上形成羰基［6-7］。糖基化反应的显着特征是:它是

还原糖与氨基之间的反应，不依赖于脂类和氧。这样，即使所有的自

由基攻击能被抗氧化系统所阻止，只要机体内存在ＲCS，它就能进

一步反应生成羰基蛋白。

现有的研究表明，ＲCS参与了心血管疾病(如动脉粥样硬

化)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病)、脑缺血、类

风湿关节炎、局部缺血再灌注等许多疾病和应激的启动和发展过程，

甚至还参与和启动了衰老过程［3，7］。多数学者认为在氧化剂和自

由基攻击生物体系而引起的细胞毒性过程中，ＲCS是直接的致病因

子［3-4］。体外的前期研究也发现抑制脂质氧化途径能够减少蛋白质

羰基化的形成，表明蛋白质羰基化主要是通过脂质氧化这条途径［8］。

二、羰基化对蛋白质的选择性

在不同疾病导的氧化应激下，羰基化对蛋白质具有一定的选

择性，即有些蛋白质容易羰基化，而有些却不易羰基化［9-10］。以

细胞骨架为例，胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)

是多发性硬化［11］、皮克病［12］和衰老［13］中最容易受到氧化

损伤攻击的蛋白质，其羰基化水平提高，然而，在阿尔茨海默病患者

中其羰基化水平降低［13］(表1)。

此外，另一个细胞骨架分子-actin羰基化水平在阿尔茨海默

病［13］和多发性硬化［11］中提高，但是在衰老中却是减少的。研

究表明，羰基化修饰在不同病理状态下对蛋白质的不同选择性，并不

是由蛋白质的相对