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化学仿制药注射剂药学研究技术要求

注射剂为供注入体内的无菌制剂，属于高风险品种，质量风险来源主要为药物理化性质、外源性杂质、微生物、热原或细菌内毒素等，其CMC研究相对口服制剂等要求更高，本文根据现行发布的注射剂相关技术指导原则归纳其质量研究要求。

1.处方工艺技术要求

1.1处方

(1)仿制药辅料种类和用量通常应与RLD相同（即应为RLD相应辅料用量的95%~105%）。如使用专用溶剂应与RLD一致。

应参考原研说明书处方信息，提供辅料及用量选择的依据及相关研究；处方筛选优化、中试放大等阶段处方变化，应提供支持性研究资料。

(2)抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同时，应阐述理由，并证明不会影响仿制药安全性和有效性。

对上述辅料，如有可靠的选择依据，可以允许与RLD不同。(3)辅料的浓度或用量需符合FDAIID数据库要求。

(4)过量投料应参考ICHQ8。

ICHQ8不建议在药品生产中过量使用原料药，以补偿在生产或效期内的降解或试图延长产品的货架期。当过量使用时，申报资料应包括以下证明资料：超过的量、过量的理由、超出量的理由。对于临床上必须用到的药物，由于本身稳定性差，而现有生产工艺水平不能抑制其降解，审评上允许过量，例如，维生素A的制剂允许过量20%。

1.2生产工艺

(1)工艺研究

①通过研究明确药品质量的工艺步骤及工艺参数，加深对工艺理解和改进，确定关键工作步骤及工艺参数。

仿制药生产商均应该结合自身产品的特点及同类产品的经验，以经评估确定的关键质量属性为考虑指标，针对性地进行全面详细的工艺研究，比如原辅料加入顺序、溶解条件、过滤过程控制参数、灭菌条件和装载情况、灌装量，以及生产过程中光线、残氧量等的控制措施等，明确关键步骤、关键工艺参数、过程控制措施及其确定依据，以充分证明申报工艺的合理性与大生产的可行性。

②注射剂生产中不建议使用活性炭，避免引入其他污染和安全性风险。为有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制。原料药精制使用活性炭。

利用活性炭去除热原，可能导致活性炭中的可溶性杂质进入药液而无法去除，生产车间洁净区和空调净化系统容易被污染等。因此，现在活性炭除热原的方法基本被淘汰。生产企业应从人机料法环等方面按GMP要求进行控制。

接触空气易变质的原料药物，在灌装过程中应排除容器内的空气，可填充二氧化碳或氮等气体，立即熔封或严封。选择适宜的方法进行灭菌，并进行容器检漏。③根据生产工艺进行过滤器相容性研究；根据溶液特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。注射剂生产用的塑料组件系统（如硅胶管、滤器等）的相容性风险来源于与药液接触后产生的相关浸出物。指导原则强调应全面了解所用组件系统的材质及其表征、相关的生产工艺及条件等信息，基于组件系统类型、液体特点、生产工艺、制剂产品质量概况等多个维度进行风险评估，并根据风险评估结果开展相应的相容性研究工作。相比药品包装，塑料组件系统风险相对更低，多数情况下可基于提取研究的结果。

④仿制药的过量灌装应与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。

注射剂临床使用转移至注射器，可抽取体积可能不能满足要求，为了确保给药剂量而需要过量灌装。仿制药如需过量灌装，应先对参比制剂灌装量和抽取情况进行研究，过量灌装宜与参比制剂保持一致。《中国药典》规定注射剂的灌装标示装量不大于50ml时应根据药液流动性和粘稠度，参考下表适当增加装量。

标示装量（ml)

增加量（ml）

易流动液

黏稠液

0.5

0.10

0.12

1

0.10

0.15

2

0.15

0.25

5

0.30

0.50

10

0.50

0.70

20

0.60

0.90

50

1.0

1.5

(2)工艺验证

终端灭菌药品应提交以下验证报告：

①药品终端灭菌工艺验证；

②直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商

③出具的相关证明资料；

④包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；

⑤保持时间（含化学和微生物）验证。

无菌灌装药品应提供以下验证报告：

①除菌工艺的细菌截留验证；②如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；③直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；④直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商⑤出具的相关证明资料；⑥无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；⑦包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；

⑧保持时间（含化学和微生物）验证。

无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验，尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作、生产中可能出现的各种干预、最差条件。首次验证，每班次应连续进行3次合格试验；常规按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少1批，验证不能对生产造成不良影响。提供工艺验证资料，包括工艺验证方