肿瘤的分子化学.ppt

**所有高等真核生物的一个重要特征是集体有他自己独特的生命期限，而落实到每一个细胞，则是真核细胞的生长和分裂都受到高度的调节；主要特征是具有固定寿命。肿瘤细胞与正常细胞相比，则失去了正常的生长控制机制，且常脱离原生长部位，迁移到不适当的部位，并且非限制性的增殖，最终的结果是导致个体的死亡。肿瘤细胞发生三种特征性改变：①不死性（immortalization），显示非限制性生长的能力；②转化性（transformation），与正常细胞的生长机制不同，发生转化的细胞通常不需要正常细胞生长条件下所必须的营养因子；③转移性，显示肿瘤细胞据有侵犯正常组织的能力。当把脊椎动物细胞取出，放在培养基里进行体外培养时，几轮分裂后细胞会进入静止期（senescenstage），细胞停止生长，且大多数细胞会发生死亡，即存在临界点；但少数存活的细胞，具有份限制性分化能力，细胞特性也发生改变。根据体外培养细胞的生长特点可将其分为三类：原代细胞（primarycell）指从脊椎动物体内直接取出的正常细胞，它忠实地表现细胞在体内的生长状态，大部分情况下，只能存活一个较短的时期。脊椎动物的细胞在体外培养时，经过几次分裂后会进入衰老状态，随后在临界点（crisis）死亡。临界点的出现时间对不同的动物种属是有差异的，一般来说，小鼠细胞大约经过12代，而人类细胞则经历40代。绝大多数原代动物细胞的体外培养受临界现象的限制。虽然大部分原代细胞在体外培养时，会在临界点死亡，但有时可见少数细胞能够超越临界点而存活下来，其细胞分裂不再受限制，形成一个可以稳定传代的细胞系，称稳定的细胞系；目前对于临界点现象的分子机制尚不明白，单细胞一旦越过了临界点，就会进入永生状态，即细胞获得了适应体外生长的能力。一个稳定的细胞系是永生的，但通常不是癌性的；这种非癌性的稳定的细胞系，其各种特征与原代细胞极为相似。①细胞生长时只能单层附着在培养皿表面；②只能在含有血清或生长因子的培养液中生长；③分散细胞在彼此接触时，相互接触的细胞的生长就会受到抑制，细胞彼此之间不会发生重叠，更无灶性生长特性；④细胞内含有的肌动蛋白纤维，在发生接触性抑制时，作为应激纤维改变原有状态，呈现典型的网状排列，在培养皿平面上伸展成扁平状单层细胞。**转化细胞：用化学致癌物质、放射线或肿瘤病毒等处理稳定的细胞系，在处理过的培养物种可出现生长特征进一步改变的转化细胞。这些细胞失去了对血清或生长因子的依赖；还失去了接触性抑制和贴壁依赖性，在培养皿表面发生重叠堆积形成细胞灶；如果把这些细胞注入裸鼠体内，就可以长成肿瘤。**肿瘤的发生过程是一个相当复杂的过程。它是遗传因素和环境因素互为因果的产物：致癌因素是外因，遗传物质是受外因作用的靶物质。遗传物质的稳定性和致癌因素的强弱与肿瘤的发生密切相关。****（二）．原癌基因的激活原癌基因是细胞基因组的一部分，通常不表达或低表达，的激活处于非活化状态。当某些因素作用后，原癌基因结构改变或调控异常，或其在染色体上的空间排列和染色体的结构改变，使之激活，产生致癌性。原癌基因的激活方式主要有以下几种：1．原癌基因的结构改变与激活①点突变：指基因上某一个核苷酸发生改变。以点突变方式激活的原癌基因研究的最清楚的是：c-ras基因。在人类或大鼠中，ras家族含有几个活性基因，分布在整个基因组中，包括c-H-ras,c-K-ras和c-N-ras基因，均编码约21kDa的蛋白质，缩写为p21ras。三种p21ras第12个密码子均为甘氨酸。1982年从人的膀胱癌细胞中发现c-H-ras第12位密码子发生点突变，被认为是细胞癌变的突变假说的第一个分子水平的证据。改位点的突变引起相应单个氨基酸改变，从而使该基因处于激活状态。人结肠癌和肺癌细胞中c-K-ras具有同样的点突变。②LTR插入LTR(longterminalrepeat)是反转录病毒基因组两端的长末端重复顺序，含有强启动子和增强子，当LTR插入到原癌基因特别是原癌基因的启动子区域或邻近处后，可导致该基因正常调控功能改变，启动和促进基因转录，使之过度表达。在很多自发性肿瘤中，病毒基因整合到细胞基因组c-myc内或附近。这个基因含有三个外显子，在慢性反转录病毒感染的细胞中，反转录病毒基因插入c-myc第一个和第二个外显子之间。在该病毒控制下，c-myc转录大大增加。c-mos是插入激活的另一种原癌基因。但与c-myc插入激活情况不完全一致。当逆转录病毒基因插入到5’端近侧可使静止的c-mos激活而表达，并伴随