毒理学第4章毒作用机制.pptx

第4章

毒作用机制;第四章毒作用机制

总览;从毒物到毒性的表达（毒效）;这章告诉我们什么？

;为什么要研究化学物毒作用的机制？

（研究外源化学物毒作用机制的意义）;第一节毒物的ADME过程与靶器官;

;?排泄与重吸收;三、增毒与解毒;;11;?增毒或代谢活化

定义：毒物经生物转化为有害产物的过程。

原因及结果：

?增毒过程使生物学微环境和/或它们的化学结构发

生了不利于机体的变化。

?通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶

相互作用的结构特征和反应性。

?增毒使外源化学物转变为：

（1）亲电物(electrophiles)；

（2）自由基(freeradicals)；

（3）亲核物(nucleophiles)；

（4）氧化还原性反应物(redox-activereductants)

增加其反应性，从而更易于与带有重要功能基因的内源性分子反应。

;;14;15;注：AAF＝2－乙酰氨基芴，ADH＝醇脱氢酶，

CCβL＝半胱氨酸结合β裂解酶；ChE＝乙酰胆碱酯酶；

DENA＝二乙基亚硝胺；DMAB＝N，N－二甲基－4―氨基偶氮苯；

7，12－DMBA＝7，12－二甲基苯并蒽；DES＝二乙基己烯雌酚；

DP＝二肽酶；FMO＝黄素单加氧酶；

GT＝尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；GGT＝γ谷氨酰基转移酶；

GST＝谷胱甘肽硫转移酶；HAPP＝杂环芳香胺热裂解产物；

HCBD＝六氯丁二烯；p450＝细胞色素p450；

ST＝磺基转移酶；s.r.＝自发重排;?自由基形成

自由基（freeradicals）

是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。是由于化合物的共价健发生均裂而产生。

自由基特点：

顺磁性

化学性质活泼

反应性极高

半减期极短（一般仅能以μS计）

作用半径短。

自由基在生物学和医学领域的应用

肿瘤、辐射损伤、老化和某些疾病（白内障、糖尿病、精神病、肺气肿、炎症和缺血性疾病）

中毒机理研究;?自由基的类型

见下页表。

;19;活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）

是一个集合名词，包括：

氧中心自由基：O2?和?OH

非自由基衍生物：H2O2、单线态氧△g、

次氯酸（HOCl）

过氧化物、氢过氧化物

内源性脂质

外源化学物的环氧代谢物

这些含有化学性质活泼的含氧功能基团。

;介绍几种主要的活性氧

1．单线态氧

△单线态氧（△gO2）

∑单线态氧(∑g+O2)

2．超氧阴离子自由基

3．过氧化氢(H2O2)

4．羟基自由基(?OH)

5．臭氧(O3)

6．氮的氧化物[NO、NO2、过氧亚硝基(ONOO?)]

7．次氯酸(HOCl);?自由基的来源

1．生物系统产生的自由基

1）胞浆中的小分子：儿茶酚胺类、黄素类、四氢

喋呤类、醌类自氧化过程可促使O2的还原而

产生氧自由基。

2）胞浆蛋白质：某些胞浆酶如黄嘌呤氧化酶可通

过酶促循环而直接还原分子氧自由基及H2O2，可

能还有羟基自由基。

3）膜酶活性反应

4）吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸爆”(respiratoryburst)

5）过氧化酶体

6）线粒体电子传递过程

7）微粒体电子传递系统;2.外源化学物的氧化还原代谢产生自由基

百草枯（PQ＋＋）

阿霉素（DR）

呋喃妥英（NF）

PQ＋＋，DR、NF产生的O2·－

不是这些外源物质毒作用过

程的最终阶段，因为O2·－能

产生反应性更强的羟基自由基。

;;（二）解毒

1．无功能基团毒物的解毒：I、II相代谢解毒。

2．亲核物的解毒：在亲核功能基团上的结合反应解毒

3．亲电物的解毒：谷胱甘肽结