2023胆道恶性肿瘤的精准诊疗.pdfVIP

2023胆道恶性肿瘤的精准诊疗

胆道恶性肿瘤（BTC）包括肝内胆管癌（iCCA）、肝门周围胆管癌（pCCA）、

肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC），约占消化道恶性肿瘤3%［1］。

BTC早期即可发生肿瘤转移，预后差，且BTC发病率和死亡率呈上升趋势，

主要是由于iCCA的发病率在过去30年内有所上升［2－3］。原发性硬化

性胆管炎、先天性胆管扩张症、肝胆管结石和肝吸虫病等是诱发胆管癌的

危险因素［4］。手术是目前BTC唯一可能治愈的方法，但大多数患者在诊

断时处于晚期，失去手术机会，因此系统治疗成为晚期BTC最主要的治疗

手段［5］。现阶段，化疗仍是晚期BTC系统治疗的基础，但随着精准治疗

理念的发展和基因检测技术的进步，更多BTC的治疗靶点被发现，为BTC

治疗领域带来新的突破。

1、BTC的诊断

BTC常见的症状有黄疸、腹痛、恶心、呕吐、上腹部包块等。血清癌胚抗

原和糖类抗原19－9在BTC的诊断、疗效和转移复发监测方面有重要的

作用，常与腹部超声相结合，用于高危人群的筛查与随访［6］。超声、磁

共振胰胆管成像、CT、MRI及PET/CT是诊断BTC的重要手段，术前的

影像学分期常依赖于腹部增强CT或增强MRI。但病理组织学和/或细胞学

检查仍是确诊BTC的唯一依据和金标准。对于影像学上高度怀疑BTC且

认为不可切除时，需要通过经皮肝穿刺活检、胆道镜活检、内镜逆行胰胆

管造影下胆道细胞刷检获得标本进行病理确诊。同时，若可获得足够的组

织进行基因检测，可用于指导系统治疗药物的选择，达到精准诊疗的目的。

此外，液体活检技术通过对患者体液中的生物分子如循环肿瘤DNA、循

环游离DNA进行分子分析，对个体化治疗及预后具有一定价值［7－8］。

当前常见的基因检测方法有数字聚合酶链式反应（d－PCR）、荧光原位杂

交（FISH）和下一代测序技术（NGS）。d－PCR为三代PCR，是将稀释

后的样本DNA分别放入扩增槽进行扩增，适用于含有大量正常细胞而只

有少量突变细胞的样本，具有高水平的敏感性和特异性，且价格相对便宜。

FISH利用特异分子探针和荧光标志物，对被检样本进行定性、定量或相对

定位分析，既能检测DNA，也可检测RNA，实验周期短且特异性良好，

但无法检测到实体肿瘤中发生的大多数突变类型。目前基于NGS主要有3

类检测方案——目标疾病类捕获测序、全外显子测序、全基因组测序。基

于DNA的NGS可以检测任何类型的基因组改变，包括单核苷酸变异、插

入缺失、重排、扩增等，在肿瘤精准治疗时代，高度选择性的单基因检测

常不作为首选考虑，靶向NGS组合在常规诊断中得到应用，具有更高的

灵敏度、更快的检测时间和更低的成本等优势［9］。

2常见靶向基因及其靶向药物

2.1.成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因

FGFR家族包括4种受体酪氨酸激酶，FGFR1～FGFR4结构类似，参与了

包括血管生成、分化、发育、生存、组织修复和增殖在内的关键细胞功能

［10－11］。在实体瘤中，FGFR突变率为7.1%，其中大多数是基因扩增

（66%），其次是基因突变（26%）和基因重排（8%）［10］。在iCCA中

也发现多种FGFR2相关基因改变，包括突变、扩增和基因融合/重排，发

生率为15%～20%［12－13］。Pemigatinib和Infigratinib是两个最常

见的FGFR2抑制剂，研究［14－15］表明二者具有可观的疗效及可控的

不良反应，分别于2020年、2021年被美国食品药品监督管理局（FDA）

批准作为晚期BTC患者的二线治疗，且Pemigatinib的客观缓解率（ORR）

优于Infigratinib（35.5%vs23.1%）。此外，有研究［16－17］表明

Erdafitinib、Futibatinib等FGFR抑制剂在小样本胆道癌中展示出更优秀

的疗效，有望在不久的将来获得更高等级的证据支持。FGFR抑制剂在晚

期BTC一线治疗中的疗效以及耐药机制的研究将是未来研究的热点。

2.2.异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因

IDH有