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2024难治性高血压的处理：盐皮质激素受体拮抗剂(全文)

难治性高血压代表高血压病例中的一个殊类型(10%-15%)o全科医生、

心脏病、肾病、神经科医生和老年病医生每天都要面对这一健康问题。

在真正的难治性高血压(truetreatment-resistanthypertension

TRH)这种类型中，肾素-血管紧张素-醛固酮途径发挥着重要作用。盐皮

质激素受体拮抗剂(MRAs)已被证明对某些类型的高血压有效，尤其是

对TRHo

心血管系统中的醛固酮

•血压控制

醛固酮使钠的重吸收增加，从而使远端肾小管对水的重吸收增加，进而导

致高血压。虽然盐摄入量减少可能会降低血压，但通常无法达到正常的血

压。许多观察性研究将醛固酮过量与TRH患者的BP控制不佳联系在一

起。这是一种不同于PA的临床情况。尿醛固酮排泄量升高的TRH患者会

出现24小时动态血压持续升高，包括夜间血压水平。一些研究者还指出，

TRH的一个亚群存在循环醛固酮水平升高,这支持醛固酮增多症与血压控

制不良之间的关系。最后，在使用AC抑制剂或ARB治疗的患者中存在

“醛固酮抵抗”的现象。这种增加抵消了RAAS阻滞剂抗高血压治疗所带

来的血压降低和心血管和肾脏保护的益处，这表明需要MRAs来适当控制

血压。

许多TRH患者年龄较大，虽然与年轻患者相比，血清醛固酮水平可能在

正常范围内，但盐皮质激素受体(MR)表达增加。高钠饮食和白蛋白尿

水平升高的CKD患者MR表达也会增加。临床前和临床研究数据提示，

即使SBP得到控制,MR表达增加也会使TRH患者暴露于醛固酮的不

良效应，醛固酮的不良效应独立于血压。

•血容量增加

尽管广泛使用利尿剂,RHTN患者除ARR升高外还伴有血管内容量扩张。

然而，血管内容量的增加并不局限于有可测量证据表明醛固酮过量的患者,

这表明其他因素可能导致液体潴留，或者传统的醛固酮水平评估可能不能

准确反映其在血容量方面的功能作用。实际上，其他重要的调节因子，如

交感神经输出和血浆肾素，也参与RHTN中钠和体液的平衡此外，实验研

究表明，在高盐饮食的情况下，体内过多的醛固酮会导致左心室肥厚和纤

维化。

醛固酮合成酶和多态性

TRH可能受到遗传因素的影响,这也可以解释当前血浆醛固酮水平的个体

间差异。基于社区的Framingham心脏研究表明，个体之间醛固酮生物

合成的差异可能归因于醛固酮合成酶(CYP11B2)基因的遗传多态性。携带

I180V多态性G等位基因的TRH受试者表现出更高的醛固酮水平、收缩

动态血压和LVH,尽管AC抑制剂和B受体阻滞剂的使用比例高于纯合

子AA个体。

MRAs作为治疗TRH的第四种药物

顽固性高血压的复杂病理生理学涉及多种机制，包括肾素-血管紧张素-醛

固酮系统(RAAS)的活性亢进和交感神经系统的活动过度、容量超负荷、

内皮功能障碍以及生活方式因素。目前对TRH的定第四线药物推荐尚

存在争议。降压作用和血压非依赖性作用使MRAs成为治疗TRH复杂和

多因素疾病的非常有吸引力的药物。鉴于TRH患者体内的醛固酮和血浆

容量增加或MR表达增强，这表明MRAs应该成为治疗这种疾病的第四

种药物。

PATHWAY-2RCT是一项双盲、安慰剂对照、交叉试验,在285名已接

受ACI/ARB、CCB和利尿剂治疗的难治性高血压患者中，对螺内酯、

安慰剂、多沙哇嗪或比索洛尔作为第4种药物进行了比较。结果显示，与

安慰剂、多沙哩嗪、比索洛尔相比，螺内酯对收缩压的降低幅度更大。

PATHWAY-2研究排除了晚期慢性肾病患者。MRA治疗最令人担忧的不

良反应是局钾血症。因此，定期监测血钾和肾功能是必须的，尤其是在局

风险患者（如肾功能不全或老年糖尿病患者）。这类患者常因高钾血症的

风险和血清肌酊水平升高停用螺内酯。此外，同时使用MRA与AC抑

制剂或ARB时需要别注意。将螺内酯与嚷嗪类利尿剂联合使用，在最

佳剂量下不仅能提供更大的疗效，还能降低螺内酯引起的高钾血症风险。

美国指南建议将螺内酯作为四线药物，而SH指南则建议根据eGFR选

择四线药物：eGFR30mL/min的患者使用螺内酯，eGFR30

mL/min的患者使用氯嚷酮。

依普利酮也在