药物化学药物代谢反应.pptx

;药品代谢通常分为两相

;;§3.第I相生物转化

PhaseIBiotransformation;第Ⅰ相生物转化是指对药品分子进行官能团化反应，主要发生在药品分子官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小部位，包含引入新官能团及改变原有官能团。

氧化反应（oxidations）

还原反应（reductions）

脱卤素反应（dehalogenation）

水解反应（hydrolysis）;;

假如药品分子中含有两个芳环时，普通只有一个芳环发生氧化代谢，如苯妥英phenytoin和保泰松phenylbutazone。

和普通芳环取代反应一样，芳环氧化代谢部位也受到立体位阻影响，通常发生在立体位阻较小部位。;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;酰胺类药品也会经历N-氧化代谢;;;;（3）S-氧化反应：硫醚类药品除发生氧化脱S-烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP450酶作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被深入氧化生成砜。

如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazine），经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazine），其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍。

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甲醇

乙醇

;二、还原反应（reductions）;鸡;R-华法林易还原;2．硝基还原

芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化下，还原生成芳香氨基。

还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气存在会抑制还原反应。;抗惊厥药氯硝西泮;3．偶氮基还原

偶氮基还原在很多方面和硝基还原相同，该反应也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450还原酶及消化道一些细菌还原酶催化下进行。氧存在通常也会抑制还原反应进行。

还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最终断裂形成两个氨基。;三、脱卤素反应（dehalogenation）;;还原脱卤素

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;§4.第II相生物转化

PhaseIIBiotransformation;第Ⅱ相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶催化下将内源性极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药品分子中或第Ⅰ相药品代谢产物中。经过结合使药品去活化以及产生水溶性代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。

结合反应分两步进行，首先是内源性小分子物质??活化，变成活性形式;然后经转移酶催化与药品或药品在第Ⅰ相代谢产物结合，形成代谢结合物。

药品或其代谢物中被结合基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。;对于有多个可结合基团化合物，可进行各种不一样结合反应，如对氨基水杨酸（p-aminosalicylicacid）。;

;;葡萄糖醛酸结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-葡萄糖醛酸苷化。;O-葡萄糖醛酸苷化反应和O-硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应含有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。

对于多个可结合羟基时，可得到不一样结合物，其活性亦不一样。如吗啡（morphine）有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3-O-糖苷物，是弱阿片样拮抗剂；生成6-O-糖苷物，则是较强阿片样激动剂。;;;参加硫酸酯化结合过程基团主要有羟基、氨基和羟氨基。;酚羟基硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和3~9岁儿童因为体内葡萄糖醛酸苷化机制还未健全，对酚羟基药品代谢多以经过硫酸酯结合代谢路径，而对成人则主要进行酚羟基葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚即是如此。

;三、氨基酸结合（conjugationwithaminoacid）;抗组胺药溴苯那敏代谢;在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才含有药理活性或成为药品发挥活性形式。也有直接参加体内一些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药品布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-异构体有效，R-（?）-异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R-（?）-异构体结合形成酰化辅酶A，不和S-（+）-异构体结合。;;谷胱甘肽结合反应主要有亲核取代反应（SN2）、Michael加成反应及还原反应。;谷胱甘肽结合物形成不是以此作为代谢最终形式，而通常是进行深入生物转化，最终谷胱甘肽结合物经降解生成巯基尿酸衍生物形式被排出体外。;;首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上氨基酸残基进行乙酰化，然后再将乙酰基转移到被酰化代谢物氨基上，形成乙酰化物。

对于碱性较强