第五章--蛋白质结构预测和分子设计.ppt

**第五章蛋白质结构预测和分子设计蛋白质结构的预测概述由于用X光晶体衍射和NMR核磁共振技术测定蛋白质的三维结构，以及用生化方法研究蛋白质的功能效率不高，无法适应蛋白质序列数量飞速增长的需要。蛋白质序列——结构——功能….-Gly-Ala-Glu-Phe-….功能蛋白质结构预测问题就是通过理论计算和统计模拟等方法寻找一种从蛋白质的氨基酸线性序列到蛋白质所有原子三维坐标的一种映射。！蛋白质结构预测主要有两大类方法：（1）理论分析方法通过理论计算（如分子力学、分子动力学计算）进行结构预测。这种方法由于折叠前后的能量差太小、蛋白质可能的构象空间庞大和质折叠的计算量太大等原因不大可行。（2）统计的方法对已知结构的蛋白质进行统计分析，建立序列到结构的映射模型，进而对未知结构的蛋白质根据映射模型直接从氨基酸序列预测结构。主要方法包括：经验性方法根据一定序列形成一定结构的倾向进行结构预测。结构规律提取方法从蛋白质结构数据库中提取关于蛋白质结构形成的一般性规则，指导建立未知结构的蛋白质的模型。同源模型化方法通过同源序列分析或者模式匹配预测蛋白质的空间结构或者结构单元（如锌指结构、螺旋-转角-螺旋结构、DNA结合区域等）。这是目前预测结果最可靠的方法。预测蛋白质的物理性质由蛋白质序列可以预测出蛋白质的许多基本性质：氨基酸组成、等电点（pI）、分子质量、酶切特性、亲水性和疏水性、电荷分布等。相关工具有：ComputepI/MW（http://www.expasy.ch/tools/）是ExPASy工具包中的程序，计算蛋白质的等电点和分子量。对于碱性蛋白质，计算出的等电点可能不准确。PeptideMass（http://www.expasy.ch/tools/）是ExPASy工具包中的程序，分析蛋白质在各种蛋白酶和化学试剂处理后的内切产物（肽片段的相对分子质量、理论等电点等）。TGREASE（/pub/fasta/）是FASTA工具包中的程序，分析蛋白质序列的疏水性。这个程序延序列计算每个残基位点的移动平均疏水性，并给出疏水性-序列曲线，用这个程序可以发现膜蛋白的跨膜区和高疏水性区的明显相关性。SAPS（http://www.isrec.isb-sib.ch/software/SAPS_form.html）蛋白质序列统计分析，对提交的序列给出大量全面的分析数据，包括氨基酸组成统计、电荷分布分析、电荷聚集区域、高度疏水区域、跨膜区段等。AACompIdent（http://www.expasy.ch/tools/）或PROSEARCH（http://www.embl-heidelberg.de/prs.html）利用未知蛋白的氨基酸组成检索具有相同组成的已知蛋白。将查询蛋白与库中已知蛋白进行比较，给出相似蛋白及其所打分数，分数越高，可能性越大。蛋白质二级结构预测二级结构是指α螺旋和β折叠等规则的蛋白质局部结构元件。二级结构预测的基本依据：每一段相邻的氨基酸残基具有形成一定二级结构的倾向。二级结构预测的目标：判断每一段中心的残基是否处于螺旋(H)、折叠(E)、转角(-)（或其它状态）之一的二级结构态，即三态。总的来说，二级结构预测仍是未能完全解决的问题，一般对于α螺旋预测精度较好，对β折叠差些，而对除α螺旋和β折叠等之外的无规则二级结构则效果很差。二级结构预测的基本策略：（1）相似序列→相似结构QLMGERIRARRKKLKQLMGAERIRARRKKLK结构？（2）分类分析α螺旋提取样本聚类分析学习分类规则预测….-Gly-Ala-Glu-Phe-….二级结构预测的方法：经验参数法又称Chou-Fasman方法，是一种基于单个氨基酸残基统计的经验预测方法。通过统计分析，获得的每个残基出现于特定二级结构构象的倾向性因子，进而利用这些倾向性因子预测蛋白质的二级结构。基本过程：扫描输入的氨基酸序列，利用一组规则发现可能成为特定二级结构成核区域的短序列，然后对于成核区域进行扩展，不断扩大成核区域，直到倾向性因子小于1.0为止。经验规则：（i）α螺旋规则（ii）β折叠规则（iii）转角规则(iv)重叠规则延伸成核区延伸(2)GOR方法基本过程：首先对已知二级结构的蛋白样本集进行分析，计算出中心残基的二级结构分别为螺旋、折叠和转角时每种氨基酸出现在窗口中各个位置的频率，从而产生一个得