胰岛素的研发课件.ppt

胰岛素的研发速效胰岛素类似物——门冬胰岛素(诺和锐?)解离迅速诺和锐?产品说明书诺和灵?R产品说明书常规人胰岛素诺和锐?(门冬胰岛素）达峰时间:40–60分钟皮下组织达峰时间:90–150分钟毛细血管壁六聚体二聚体单体胰岛素的研发诺和锐?与人胰岛素：药代学与药效学血浆胰岛素（pmol/L）5004003000100200500100501502503504501502002503003504004505005506005004003000100200500600700100150200250300350400450500550600葡萄糖输注率（mg/min）时间（分钟）时间（分钟）诺和锐?人胰岛素MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-6诺和锐?高峰出现时间是在注射后50－60分钟，能够更好地控制餐后血糖快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率胰岛素的研发不同的胰岛素类似物基础胰岛素类似物速效胰岛素类似物胰岛素的研发理想的基础胰岛素治疗应该模拟生理性基础胰岛素的分泌长效、平稳，作用持续24小时，无峰值效应能够安全有效降低空腹血糖，尽量减小血糖波动胰岛素的研发促有丝分裂能力和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样有丝分裂：是真核细胞分裂产生体细胞的过程；细胞通过该方式进行细胞增殖遗传毒性：是由化学物和辐射线等造成的，均为DNA损伤所致的一种突变，包括基因突变和染色体畸变分子安全性低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素代谢安全性胰岛素安全性包括的主要内容胰岛素的研发决定胰岛素分子安全性的因素胰岛素胰岛素受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）IGF-1受体在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I受体结合的强度胰岛素的研发HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9人胰岛素X10?解离缓慢解离快速?促有丝分裂能力弱促有丝分裂能力强?从胰岛素受体的

缓慢解离增强了促有丝分裂能力促有丝分裂/代谢活性比值分离速率常数(Kd)%胰岛素的研发Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:935–48andKurtzhalsPetal.Diabetes2000;49:9990.60.40.20.0–0.2–0.4–0.6Log(细胞相对增殖力)Log(相对IGF-1R亲和力)人胰岛素–0.4–0.20.00.20.40.60.80.8体外细胞增殖试验提示:

高IGF-1R亲和力与细胞增殖有关胰岛素的研发研发胰岛素类似物的方法：

-选择性修饰胰岛素的化学结构以保留结构-功能特性X10赖谷胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素赖谷胰岛素门冬胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素KE胰岛素的研发胰岛素受体亲和力：增加2倍IGF-1受体亲和力：增加6倍致有丝分裂强度：增加10倍在雌性SD大鼠的52周研究中呈剂量依赖性致肿瘤作用sA1B1A21B30sssssDX10X10的教训：

单个氨基酸替代的效应胰岛素的研发IGF-1受体亲和力胰岛素受体解离速率促有丝分裂能力人胰岛素=100=100=100X1058714975门冬胰岛素818158赖脯胰岛素15610066甘精胰岛素641152783地特胰岛素1620411KurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999各种胰岛素类似物间与IR和IGF-1R结合的比较胰岛素的研发基础胰岛素类似物

——诺和平?胰岛素的研发中性澄清液PH=7.4Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织2聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合诺和平?的长效作用机制胰岛素的研发主要延迟作用六聚体自身聚合脂肪酸侧链与白蛋白结合没有进一步的延迟作用与受体