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肝素诱导的血小板减少症的发病机制及治疗进展

【摘要】肝素（UFH）诱导的血小板减少症（HIT）是一种严重的免疫介导性药

物不良反应，其根源在于机体暴露于肝素环境后引起血小板活化，从而促进血小

板α-颗粒释放血小板第4因子（PF4）。活化的血小板、内皮细胞、单核细胞

及中性粒细胞共同诱发机体血小板减少和血栓形成。本文综述了UFH诱导的HIT

发病机制及治疗的必威体育精装版研究现状与进展。首先，研究发现PF4/UFH超大型复合物

（ULCs）通过与IgM结合激活信号通路等方式促使机体产生特异性IgG抗体。其

次，超大型IgG抗体复合物（PF4-H-IgG）与血小板、单核细胞、中性粒细胞

结合并诱导凝血酶的生成。再次，预测FcγRⅡa受体本身及其细胞活化介质、

内皮细胞、PAR-1受体可能成为未来新干预措施的靶点。最后，在目前治疗HI

T患者常规替代抗凝方案之外，核酸适配体和脂肪氧化酶抑制剂有望成为新的H

IT潜在替代治疗药物。本综述有助于提高HIT的临床诊治水平。

【关键词】肝素；肝素诱导的血小板减少症；血小板第4因子；发病机

制；治疗

肝素，即普通肝素或未裂解肝素（unfractionedheparin，UFH），自20

世纪70年代以来，因其低成本及显著疗效，在临床抗凝治疗中得到广泛的应用

［1］。然而，尽管其优点显著，UFH亦可引发血小板减少、大出血、骨质疏松

等不良反应［2］。其中，由UFH诱导的血小板减少症（heparininducedthro

mbocytopenia，HIT）最为严重。HIT是一种由抗体介导的UFH不良反应，主要

临床表现为血小板计数降低，可引发动、静脉血栓形成，严重者甚至导致患者死

亡［3］。根据Chaudhry等［4］于2017年发表的研究结果，接受UFH治疗的手

术患者中，HIT的预估发生率为1%~5%。2020年，Gruel等［5］通过对144例H

IT患者的前瞻性对比分析，发现HIT的并发症发生率为30%~40%，而病死率约为

6%。据2023年必威体育精装版研究报告显示［6］，在某国外大型医疗机构的住院人群中，

外科患者HIT的发生率为0.16‰/年［95%置信区间（confidenceinterval，CI）

0.12~0.23］，内科患者为0.15‰/年（95%CI0.12~0.20）。HIT合并血栓形成的

发生率为0.05‰/年（95%CI0.04~0.10），无血栓HIT的发生率为0.1‰/年（9

5%CI0.08~0.13）。全因病死率为25.5%（95%CI17.6~35.4），主要出血发生率

为7.7%（95%CI3.2~15.3），而血栓栓塞并发症的发生率为3.3%（95%CI1.1~9.

3）。由此可见，尽管HIT的总体发生率较低，其并发症和病死率仍然较高。因

此，深入研究HIT的发病机制及其治疗对策具有重要意义。

HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型［7］。HITⅠ型为非免疫性UFH相关血小板减少症，此

型血小板减少通常发生于UFH治疗的初期，不会出现出血或血栓并发症，因此患

者无须进一步抗凝治疗。HITⅡ型是一种在接受低分子肝素（lowmolecularwe

ightheparin，LMWH）或UFH治疗后出现的血栓前状态，属于经免疫介导的HIT。

在患者接受注射治疗后，UFH与PF4反应形成免疫原性复合物，并诱导产生PF4

特异性抗体，其特征为在第5至10天内开始出现血小板计数下降并伴随或不伴

随血栓事件的发生。本文旨在总结近年来HITⅡ型发病机制和临床治疗的必威体育精装版进

展，并介绍若干可行的临床治疗方案以及未来潜在的新干预措施的靶点。

一、HIT的发病机制

HIT发病机制涉及机体接触UFH后血小板的活化，进而诱发血小板α-颗粒

释放血小板第4因子（plateletfactor4，PF4）［8］。PF4与包含UFH的多

聚阴离子结合形成PF4/UFH超大型复合物（ultralargecomplexes，ULCs），

后者可诱导机体产生特异性IgG抗体，又称为PF4-UFH抗体或HIT-抗体［7］。

研究表明［9-10］，ULCs激活B细胞是HIT发生的关键步骤，活化的B细胞释

放IgG1抗体（ULCs靶向IgG抗体），与ULCs结合形成超大型IgG抗体复合物

（ultralargecomplexesIgG，PF4-H-IgG）。该复合物与血小板表面的Fc

γRⅡa受体结合，强烈刺激血小板活化，而血小板活化可进一步诱发血小板聚

集，