肿瘤及其药物治疗.ppt

自我更新发生于正常的干细胞和肿瘤中干细胞的最重要的特性是自我更新。在这一方面，肿瘤细胞和干细胞非常相似。肿瘤可能起源于正常干细胞的转化，调节正常干细胞自我更新的信号传导通路，在异常调节时，可能产生肿瘤。调节正常干细胞自我更新的信号传导通路的异常与一系列的人类肿瘤疾病相关，例如：结肠癌、表皮癌与Wnt;成神经管细胞癌、基底细胞癌与Shh;T-细胞白血病与Notch等。第149页,共166页，星期六，2024年，5月第150页,共166页，星期六，2024年，5月转变发生在干细胞的依据干细胞的自我更新机制已被激活，相比于生成更分化的细胞而言，维持这种机制更容易，即：维持自我更新较易位地激活需要更少的变异。在高度增殖的组织中，成熟的细胞只能存活非常短的时间，但是干细胞可以持续非常长的时间，也就是说，个别的干细胞较多数成熟的细胞型有更多的机会去累积变异。即使是祖细胞相比于干细胞来说，也较少的经历成瘤转化，因为它们只增殖非常短的时间，然后就发生了终端分化。第151页,共166页，星期六，2024年，5月肿瘤起源于不同分化阶段的干细胞：如果致癌因子作用于未分化的干细胞，干细胞就成为肿瘤性干细胞而形成恶性肿瘤；如果致癌因子作用于近于终末期分化而仍能合成DNA的细胞则形成良性肿瘤；如果致癌因子击中的是中间状态的细胞会出现中等程度分化而介于这两种极端之间的肿瘤。第152页,共166页，星期六，2024年，5月19581971199720012003系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动物体内，移植细胞仅有1-4％能形成脾脏克隆。从小鼠腹水中分离骨髓瘤细胞,体外集落培养仅1/10000-1/1000癌细胞能形成集落,而且与在体内利用脾脏培养的克隆形成率一致。从白血病病人中分离出不同种类的白血病细胞，表面标记为CD34＋CD38-的细胞移植到NOD/SCID小鼠后能够形成克隆，而其他细胞都不具有肿瘤源性。正式提出CancerStemCell的概念从乳腺癌患者分离CD44＋CD22-/low的癌细胞200个，然后移植于小鼠身上形成乳腺癌；再从小鼠乳腺癌内分离癌细胞200个，又可形成肿瘤。第153页,共166页，星期六，2024年，5月白血病细胞形成菌落的这种不均一性，也反映了正常的造血干细胞形成菌落的不均一性，所以，把能形成菌落的白血病细胞称为白血病干细胞。但是仍有两种可能性存在，首先：可能所有的白血病细胞都有比较小的广泛增殖的可能性，即所有的白血病细胞都可以作为白血病干细胞发挥作用；或者绝大多数的白血病细胞都不能广泛的增殖，只有非常少的、能够解释的一部分始终具有形成菌落的能力。DICK完成1997，0.2%在实体癌中，也发现只有非常少的一部分细胞可以在体内和培养时形成菌落，例如只有1/1000到1/5000的肺癌、卵巢癌、成神经瘤细胞能在软琼脂中形成菌落。第154页,共166页，星期六，2024年，5月人乳腺癌手术标本制成单细胞悬液，流式分群不同细胞亚群移植入NOD/SCID小鼠乳腺脂肪组织CD44＋CD24－/low细胞接种的小鼠12w时出现明显肿瘤分离小鼠移植乳腺癌的细胞，再次接种小鼠未分类细胞5×104才能形成肿瘤，CD44＋CD24－/low细胞只需200个即可在小鼠乳腺再次形成肿瘤。表型相似包含肿瘤组织的各种成分乳腺癌细胞是功能上不均一的成分，仅有少量表达特征性表面标志的乳腺癌细胞能在重复移植后重建乳腺癌细胞型，且具有自我更新和多向分化能力。肿瘤中绝大多数细胞没有能力增殖或形成肿瘤，只有肿瘤干细胞能够无限增殖，产生更多的肿瘤干细胞和缺乏肿瘤源性潜力的肿瘤细胞。第155页,共166页，星期六，2024年，5月肿瘤干细胞及其特点肿瘤干细胞目前还没有一个合适的、公认的定义。它是指存在于肿瘤组织中、极小一部分具有干细胞性质的细胞群体，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉肿瘤干细胞的特点：1）极强的自我复制更新能力，能够产生与上一代完全相同的子代细胞；2）不断的分化能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤；3）具有与非致瘤细胞不同的表面标志；4）在肿瘤中所占的比例较少。第156页,共166页，星期六，2024年，5月研究肿瘤干细胞的意义有望代替肿瘤细胞系，成为更加理想的肿瘤研究工具。用于研究肿瘤的发生机制，有助于研究观念的转变及对肿瘤本质的理解。为临床有效地诊断出恶性生长细胞的存在部位并进行有效治疗，提供了新的思路。第157页,共166页，星期六，2024年，5月肿瘤细胞逐渐发展产生的耐药。目前的治疗方法对干细