二氯喹啉类化合物的合成新方法研究.docx

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摘要

2,4-二氯喹啉类化合物被用作多种治疗病毒性以及治疗癌症药物的合成中间体。本论文探讨了一种采用alpha吸电子基团取代的乙酰芳胺为原料，在三苯基氧膦/三光气复合试剂的作用下，合成2,4-二氯喹啉的方法。与传统方法比较，我们的合成方法底物易得环保,没有利用毒性很大的氯代试剂,反应条件温和,操作便利，可以一步合成

2,4-二氯喹啉。关键词：2,4-二氯喹啉，合成第一章引言

1.12,4-二氯喹啉衍生物应用简介

喹啉生物碱广泛存在于植物、微生物和动物来源中，其具备多种生物活性，生物学潜力受到了极大的关注。其中2,4-二取代喹啉衍生物已被证明是治疗病毒性疾病和癌症的有前途的药物，2,4-二氯喹啉及其衍生物被普遍用作各种2,4-二取代喹啉及其衍生物合成的中间体。因此发展2,4-二氯喹啉类化合物的合成研究方法对医学研究有着重大意义。

MohammedA.I.Elbastawesya等人运用2,4-二氯喹啉类化合物为中间体设计并合成了一系列6-取代-4-(2-(4-取代苄基)肼基)喹啉-2(1H)-酮衍生物(如图1所示)。根据NCI方案评估了目标化合物对60种癌细胞的体外细胞毒活性。对最敏感的白血病RPMI-8226和健康细胞系进一步检测其中6-氯衍生物是活性最强的化合物，可用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌。

图1

YuanyuanZhou等人通过2,4-二氯喹啉为合成中间体合成了一系列新型4-苯胺喹啉衍生物(如图2所示)并对其抗增殖活性进行了评价。其中，有一部分化合物表现出了较强的细胞毒活性,对具有耐药性的的癌细胞表现出良好的杀灭效果，是一种新型的微管蛋白解聚剂，显示出有效的抗肿瘤活性，是一种很有希望的癌症治疗候选药物。

图2

KaiwenZheng等人通过2,4-二氯喹啉为合成中间体合成了3-氨基-4-（4-氟苯基氨基）-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(如图3所示),用其联合化疗CPT-11治疗可预防CPT-11诱导严重腹泻，同时保持荷瘤小鼠的抗肿瘤功效。重要的是，pH降低时3-氨基-4-（4-氟苯基氨基）-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉对大肠杆菌βG的影响降低，这可能使它们的组合在中性pH下更有利。这些结果证明了其可以作为抑制剂用于降低药物毒性。

图3

BadherNaveen等人并用2,4-二氯喹啉作为原料设计并合成了青霉素生物碱Marinamide和Methylmarinamide

(如图4所示)。青霉素碱生物碱具有明显的抗疟活性，青霉素碱E能有效结合恶性疟原虫细胞结核蛋白。可用于对抗耐药性，有效治疗疟疾。

图4

除了用于生物，医药研究领域，2,4-二氯喹啉还被应用于合成催化剂，合成分子荧光探针，合成其他的稠环化合物等。

TylerA.Davis等人用2,4-二氯喹啉作为反应中间体合成了一种催化剂(如图5所示)用于催化芳基硝基甲烷催化加成醛亚胺,有着良好的对映性选择性。

图5

JoomyungV.Jun等人用2,4-二氯喹啉类化合物作为反应中间体合成了米诺喹啉（DMAQ）(如图6所示)。DMAQ荧光团在无定形和晶态固体中表现出固态荧光，在有机材料中有潜在的发展前景，可用作体外和体内生物医学研究的工具。DMAQ作为一种多功能的，高度可调和可优化荧光分子探针，由于其体积小、无创、灵敏度高、响应时间快等优点，在光学成像和分析传感领域具有明显的优势。其可以在方便，连续检测中发挥作用，从而为研究细胞环境中的生物事件提供有用的工具。

图6

RamadanA.Mekheimer等人使用2,4-二氯喹啉-3-腈作为原料设计并合成了一些新的异恶唑噻吩喹啉类化合物(如图7所示)，RaghunathB.Toche利用氯原子在C位置对亲核试剂的反应性是原来的两倍这一原理，使用2,4,8-三氯喹啉反应得到4-胺基-2,8-二氯喹啉和5-叠氮9氯四唑[1,5-a]喹啉(如图8所示)。

图7

图8

1.22,4-二氯喹啉衍生物的合成方法

鉴于2,4-二氯喹啉及其衍生物在各个领域有着重大的研究价值，其合成方法对于该类化合物的发展具备重要的意义，下面简单介绍几种传统的2,4-二氯喹啉及其衍生物的合成方法：

RamadanAhmedMekheimer等人通过苯异氰酸酯在室温下与等摩尔量的氰基乙酸乙酯2反应，得到中间体氰基丙二酸酯，然后进行分子内环化反应以及POCl3/PCl5混合物的氯化反应得到了2,4-二氯喹啉-3-腈(如图9所示)。这种方法产率较高，但POCl3/PCl5混合物有强烈腐蚀性，操作存在危险性。

图9

MinLu等人提供了一种制备2,4-二氯喹啉-3-羧酸乙酯的方法(如图10所示)。以异戊酸酐为起始原料,在D