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2024脂质肾毒性与糖尿病肾病要点（附图表）

一、DKD发病新机制

糖尿病发病率呈逐年上升趋势糖尿病所致的慢性并发症严重危害公众

健康。WHO发布的相关报告显示近1。年我国因糖尿病导致的经

济损失3.8万亿元其中80%用于并发症的治疗。糖尿病所致的靶器

官损伤是其糖尿病患者致残、致死的首要原因。糖尿病慢性并发症及靶

器官损害主要包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、糖尿病溃疡、糖尿病

心肌病、糖尿病并发肌萎缩及并发脂肪肝。

DKD是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病（CKD）,是糖尿病主要的微

血管并发症之一。DKD和糖代谢紊乱、血流动力学异常、炎症、氧化

应激等密切相关。已知DKD主要病理机制涉及：糖代谢紊乱（AGEs

生成、多元醇通路活化）、血流动力学改变（高血压和肾小球高压、

GFR增加）、炎症反应（细胞因子和趋化因子、免疫细胞浸润）以及

氧化应激（自由基生成、抗氧化系统受损）。

近年来脂质肾毒性（Renallipooxiciy）是新近受关注的DKD致病

机制。

二、脂质肾毒性

1、脂质肾毒性定义及机制探索

脂质肾毒性是指脂质代谢异常导致脂质在肾脏细胞中积累引起肾脏细

胞损伤和功能障碍的病理过程。

脂质肾毒性与血脂升高引起的肾脏损伤的机制不同后者主要通过促肾

血管病变等多种途径间接导致肾损伤。生理情况下肾脏以葡萄糖供能

为主很少有脂质沉积于肾脏。而病理条件下脂质的肾脏沉积与血脂

浓度没有直接关联。

DKD时胰岛素抵抗导致葡萄糖利用障碍并使能量底物向脂质倾斜（图

1）o研究表明脂质肾毒性主要发生在足细胞和肾小管上皮细胞其

导致肾小球滤过膜和肾小管损伤从而参与DKD进展。而肾小球系膜

细胞对脂质沉积相对不敏感但可以在足细胞和肾小管损伤后发生继发

性损伤导致肾小球硬化但脂质在肾脏沉积的原因目前尚未阐明。

图1.胰岛素抵抗-葡萄糖利用障碍-能量底物向脂质倾斜

脂质肾毒性目前认为主要发生于足细胞、肾小管上皮细胞它的恶性循

环是从滤过膜、肾小管一肾小球（图2）o

图2.脂质肾毒性的恶性循环

2、脂质肾毒性逐渐受到关注

早期DKD病理机制研究多集中于肾小球损伤（系膜细胞）通常被认

为是DKD的初始病变导致蛋白尿的出现而随着对该领域研究的深

入滤过屏障（足细胞丢失与功能障碍）、肾小管病变（上皮细胞损伤

与间质纤维化）在DKD发生发展中的重要作用逐渐被揭示并被认为

是DKD肾功能恶化的重要原因。

3、脂质肾毒性的诊断与治疗

目前尚无针对脂质肾毒性的诊断指标和干预药物。临床常规病理做

HE/PAS/Masson染色不做油红染色只在怀疑有脂质沉积病变（如

脂蛋白肾病、肾小管脂肪变性等）时才会考虑进行油红染色以明确诊

断。因此郑教授团队建议扩大临床中冰冻切片的采集以检测肾脏脂质

沉积。

目前临床上对DKD有改善作用的临床药物如SGLT2i、GLP-IRa、非

奈利酮均被报道可改善肾脏脂毒性。

图3.基础研究中脂质肾毒性的markers

三、DKD的潜在治疗靶点一一Dock5缺乏

1、胞质分裂蛋白5（Dock5）主要在足细胞表达且与脂质代谢相关

新近研究发现SGLT2i可改善足细胞脂毒性。基于此郑教授团队开展

了相关探索研究：将SGLT2i处理足细胞的差异表达基因DEGs与

DKD取交集共发现15个重叠基因其中8个呈反向变化在这8

个基因中Dock5呈足细胞特异性高表达。

团队研究还发现在DKD、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者及

动物模型中Dock5的表达降低且与肾功能密切相关。

2、足细胞特异性Dock5敲除加重足细胞损伤与DKD进展

Dock5flox与podocin-Cre小鼠杂交以获得足细胞特异性Dock5

敲除cKO（条件性基因敲除）小鼠HFD/STZ构建DKD模型；DKD

cKO不影响血糖,但加重KW/BW、UACR、肾小球球部病理改变（PAS、

Masson）、滤过屏障结构异常（电镜示：基底膜增厚、足突融合WT1

染色：示足细胞丢失）（图4）o

图4.足细胞特异性Dock5敲除加重足细胞损伤与DKD进展

同样在体外以高糖高脂（HG和PA）处理足细胞系（MCP5）,团队

研究发