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基于外周血细胞综合评分的结直肠癌患者预后预测模型的构建

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，患者预后的判断是结直肠癌患者术后治疗管理中的一项重要问题。近年来，结直肠癌患者的预后与慢性炎症的相关性被逐步证实[1-2]。Mizuno等[3]研究证明，在结直肠癌患者中，外周血中性粒细胞计数上升，这些中性粒细胞可促进肿瘤侵袭和血管生成，并且与患者预后不良相关。有研究纳入了224例行直肠癌根治术的患者并收集了术前淋巴细胞计数；多因素Cox回归分析显示，术前淋巴细胞计数上升是直肠癌患者有利的独立预后因素（HR=0.348，P=0.003）[4]。在结直肠癌患者中，血小板计数同样与患者预后显著相关，血小板与淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyteratio，PLR）、术后/术前血小板比率（postoperative/preoperativeplateletsratio，PPR）均为患者预后的独立预测因子[5-6]。上述研究表明，外周血中性粒细胞、淋巴细胞和血小板水平可以用于预测结直肠癌患者预后。但是单一的指标预测价值有限，且目前的研究多为不同细胞比率与患者预后的研究，关于不同细胞最佳截断值则研究较少。这使得上述指标在结直肠癌中的应用受到限制：在测定患者外周血细胞的具体数值之后，无法简洁有效地判断其对患者预后的影响并做出个性化预测。通过数据分析确定外周血细胞的最佳界值，可能有助于改善这一情况。Zhang等[7]确定了纤维蛋白原与白蛋白比在胰腺导管腺癌根治性R0切除术中的最佳界值，并证明其与患者预后独立相关。Sun等[8]确定了白蛋白-γ-谷氨酰转移酶比率的最佳界值，该界值对胆囊癌患者的预后具有预测能力。此外，Cong等[9]学者术前外周血中性粒细胞-淋巴细胞比率、PLR和单核细胞-淋巴细胞比率联合纳入子宫内膜癌的预后评估体系，并指出高中性粒细胞-淋巴细胞比率+高PLR+高单核细胞-淋巴细胞比率（HR=4.34，95%CI：2.54~7.42，P0.001）具有最高的预后价值。这提示我们，将外周血中性粒细胞、淋巴细胞和血小板水平联合应用，可能具有更好的预测效能。因此，我们确定了中性粒细胞、淋巴细胞及血小板的最佳界值，拟开发一个基于外周血细胞计数的综合、简洁的外周血细胞评分系统（peripheralbloodcellscoring，PBCS），来系统预测评分系统对结直肠癌患者生存的预后价值。

一、资料与方法

一、研究对象

本研究为回顾性观察性研究。

纳入标准：（1）未发生远处转移的原发性结直肠癌患者；（2）术前未行放疗或化学治疗；（3）术前1个月内未行升白细胞及升血小板治疗；（4）术后病理证实为结直肠腺癌，且肿瘤达到完整切除。

排除标准：（1）术前存在严重贫血、感染或血液系统疾病者；（2）合并严重心、肺等重要器官疾病者；（3）合并其他恶性肿瘤的患者。

根据以上标准，回顾性纳入2018年4月至2020年4月期间经河北医科大学第四医院外二科同一治疗组行手术治疗的1021例结直肠癌患者作为本研究的训练集（766例）及内部验证集（255例）。同时，采用相同标准，选取2015年3月至2020年12月期间，经另一治疗组行手术治疗的215例结直肠癌患者作为外部验证集。全组患者的临床病理特征见表1。本研究经河北医科大学第四医院伦理委员会审批通过（2020kt417）。

二、资料收集

本研究中，训练集及内部验证收集的临床病理特征为：性别、年龄、肿瘤大体分型、糖尿病、高血压、阿司匹林药物服用史、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）、糖类抗原724（carbohydrateantigen724，CA724）、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、分化程度、脉管瘤栓、神经受侵、T分期、N分期、M分期、TNM分期、BRAF基因、人类表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2）、MutS同源物6（mutShomolog6，MSH6）、MutS同源物2（mutShomolog2，MSH2）、PMS2、mutL同源物1（mutLhomolog1，MLH1）、脉管瘤栓及神经侵犯情况。对于外部验证的数据，受回顾性研究的局限，仅收集纳入年龄、性别及列线图模型之中的临床病理特征。

患者的TNM分期以美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）第8版结直肠癌TNM分期标准[10]。总体生存时间（overallsurvival，OS）定义为患者从接受根治性手术至因任何原因引起死亡的时间；无进展生存期